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母體孕期和哺乳期雙酚A暴露對后代小鼠具有傳代神經(jīng)發(fā)育毒性

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2026年02月25日 13:05

華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院范瑞芳教授團(tuán)隊(duì)通過小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孕期和哺乳期暴露于環(huán)境劑量的雙酚 A可能對子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生持續(xù)的副作用。具體而言，孕期個體可能通過羊水、胎盤、卵泡液、乳汁等途徑，讓子一代個體間接暴露于雙酚 A 中，影響其神經(jīng)發(fā)育，進(jìn)而使學(xué)習(xí)記憶行為退化，這一遺傳毒性對子代雄鼠更為明顯?；谛∈髮?shí)驗(yàn)結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)建議孕期婦女減少使用含 BPA 的塑料制品、接觸熱敏紙張和食用罐頭食品，以降低 BPA 暴露風(fēng)險。

圖片來源：Pixabay

撰文雒亦凡 / 張海彬 / 范瑞芳

編輯戚譯引

雙酚 A（bisphenol A，簡寫為BPA）是環(huán)境雌激素的一種，又名2，2－二（4-羥基苯基）丙烷、二酚基丙烷、2, 2-雙對酚丙烷，是工業(yè)聚碳酸脂、環(huán)氧樹脂、聚樹脂、聚酚氧樹脂類塑料的前體，廣泛應(yīng)用于食品包裝材料與飲料容器、罐頭內(nèi)包裝、嬰兒用品、殺真菌劑、及醫(yī)療器械、電訊器材的生產(chǎn)中，也是牙齒密封劑、牙科填充劑的原料（Geens et al., 2012）。此外雙酚A可以作為顯色劑用于無碳復(fù)寫紙和熱敏紙表面，以實(shí)現(xiàn)復(fù)寫或?qū)嵩串a(chǎn)生反應(yīng)而顯色（Geens et al., 2012; Lu et al., 2013）。

圖 1. 雙酚 A 用途

BPA 是一個公認(rèn)的荷爾蒙干擾劑，進(jìn)入機(jī)體后與細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，通過多種機(jī)制產(chǎn)生擬雌激素或抗雄激素作用，從而干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常功能。而內(nèi)源性激素在塑造大腦發(fā)育過程中形成行為模式的網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用（Bonthuis et al., 2010）。BPA 通過與受體的競爭性結(jié)合，放大或干擾雌激素對腦發(fā)育的調(diào)節(jié)作用，特別是處于性別及生理發(fā)育敏感階段的胎兒以及嬰幼兒，酶的代謝與補(bǔ)償機(jī)制不完善，是 BPA 的易感人群。流行病和動物學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示 BPA 可以穿過血腦屏障，與雌激素受體結(jié)合而導(dǎo)致一系列的生理反應(yīng)，進(jìn)而損傷神經(jīng)系統(tǒng)和行為能力。因此，許多國家已經(jīng)采取措施禁止或限制BPA在嬰幼兒產(chǎn)品中的銷售。BPA 被認(rèn)為是低毒性，從毒理學(xué)的劑量-效應(yīng)關(guān)系上來看，低劑量意味著較弱的生理效應(yīng)，因此很多研究認(rèn)為攝入安全劑量下的 BPA 對成人影響不大，而忽視了母親暴露于 BPA 是否對后代產(chǎn)生負(fù)面健康影響。

母親暴露于 BPA 后，是否具有遺傳毒性目前看有爭議。Bernal和 Jirtle 認(rèn)為孕期 BPA 暴露可能存在可遺傳的生殖毒性，導(dǎo)致子代雄性個體精子數(shù)量和活性降低（Bernal and Jirtle, 2010），且這種性狀會傳遞到第三代，但 Audebert 的研究則顯示 BPA 對人的腎、腸、肝細(xì)胞是沒有遺傳毒性的（Audebert et al., 2011）?？紤]到 BPA 可通過羊水、胎盤、卵泡液和乳汁等被胎兒攝入，因此很有必要研究孕期和哺乳期母體攝入 BPA 后是否對后代的神經(jīng)發(fā)育具有影響，這種影響是否具有傳代效應(yīng)。

華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的范瑞芳教授團(tuán)隊(duì)就這一問題進(jìn)行了長達(dá) 4 年的研究，近期，其成果發(fā)表在了國際知名毒理學(xué)期刊Toxicology上。

實(shí)驗(yàn)以小鼠為模型，通過模擬人類日常不同情況下的 BPA 暴露，分別設(shè)置對照組孕鼠（不暴露于 BPA）、低濃度組暴露孕鼠（其暴露濃度參考普通人群日暴露均值，遠(yuǎn)低于 2012 年美國環(huán)境保護(hù)署給出的參考劑量（50 國環(huán)境保護(hù)署給出）或 2015 年歐洲食品安全局設(shè)定的可接受的估計(jì)每日攝入量（4 歐洲食品安全局設(shè)）、中濃度組孕鼠（其暴露濃度為美國環(huán)保署制定的 BPA 日攝入安全劑量）及高濃組暴露孕鼠（100 倍的 BPA 日攝入安全劑量）。

從懷孕第 1 天起直至子一代鼠（F1）出生后 21 天斷奶，給母鼠（F0）每日連續(xù)進(jìn)行 BPA 的灌胃染毒。隨后將 F1 代小鼠分成 2 批，一批從 28 天起進(jìn)行 Y 迷宮訓(xùn)練檢測其空間學(xué)習(xí)記憶能力、彗星電泳實(shí)驗(yàn)檢測腦細(xì)胞 DNA 損傷程度、蘇木精-伊紅染色（HE）法和高爾基染色法分析大腦海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目和形態(tài)變化、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測神經(jīng)遞質(zhì)含量；另一批 F1 代小鼠在出生后 42 天、性成熟時進(jìn)行交配產(chǎn)生子二代小鼠（F2）并重復(fù) F1 代動物的行為和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，在此期間不再進(jìn)行 BPA 的染毒暴露。最后通過從綜合形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和動物行為學(xué)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析孕期和哺乳期小鼠暴露于不同濃度 BPA 對 F1 和 F2 代小鼠的神經(jīng)毒性效應(yīng)。

圖 2. 實(shí)驗(yàn)思路

DNA 是遺傳物質(zhì)的載體，DNA 的改變可能會帶來性狀的變異。為了驗(yàn)證孕期和哺乳期 BPA 暴露是否改變小鼠后代的 DNA，產(chǎn)生可遺傳的神經(jīng)毒性？我們采用彗星電泳實(shí)驗(yàn)檢測了 F1 和 F2 代小鼠腦部細(xì)胞的 DNA 損傷程度。結(jié)果顯示在低濃度和中濃度 BPA 孕期和哺乳期暴露下，F(xiàn)1 代雌鼠和雄鼠的腦細(xì)胞 DNA 損傷與對照組相比存在顯著性差異，然而在F2代中卻沒有發(fā)現(xiàn)明顯的 DNA 損傷。Gensan 和 Keating 的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示 BPA 暴露可以增強(qiáng) DNA 修復(fù)基因的表達(dá)（Gensan and Keating 2016），因此我們推測 F2 代小鼠腦細(xì)胞的基因損傷可能通過表觀遺傳機(jī)制得到一定修復(fù)。

圖 3. 母體 BPA 暴露對后代腦細(xì)胞 DNA 損傷的影響。(A) F1代小鼠腦細(xì)胞典型彗星實(shí)驗(yàn)圖片；（B）不同 BPA 處理后 F1 小鼠的腦細(xì)胞的尾部 DNA %、尾長和尾矩。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證母體孕期和哺乳期 BPA 暴露是否出現(xiàn)傳代神經(jīng)毒性效應(yīng)，我們著重研究了與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)的大腦海馬體。海馬體主要負(fù)責(zé)長時記憶的存儲轉(zhuǎn)換和定向等功能，由 CA1、CA2、CA3 以及海馬體齒狀回（DG）等區(qū)域組成，而神經(jīng)元是構(gòu)成各區(qū)神經(jīng)功能的基本單元，神經(jīng)元數(shù)目多少與其學(xué)習(xí)功能的強(qiáng)弱密切相關(guān)。HE 染色的結(jié)果顯示母體孕期和哺乳期中濃度和高濃度的 BPA 暴露不但會導(dǎo)致 F1 代雌、雄鼠 DG 區(qū)、CA1 區(qū)神經(jīng)元數(shù)目減少，也會導(dǎo)致 F2 代雌、雄鼠海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目減少，說明孕期孕期和期 BPA 暴露對子代小鼠具有神經(jīng)毒性的跨代遺傳效應(yīng)。有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)即使是低濃度的 BPA 暴露也會減少 F2 代雄鼠 DG 區(qū)、CA1 區(qū)神經(jīng)元數(shù)目，這再次印證了所謂的“神經(jīng)元的安全劑量”可能并不安全。

圖4. （A）F1 和 F2 代雄性小鼠海馬區(qū) CA1、CA3 和 DG 區(qū)域的典型圖像；（B）F1 和 F2 代雌性小鼠海馬區(qū) CA1、CA3 和 DG 區(qū)域的典型圖像；（C）F1 代小鼠海馬區(qū) CA1、CA3 和 DG 區(qū)神經(jīng)元數(shù)量；（D）F2 代小鼠海馬區(qū) CA1、CA3 和 DG 區(qū)神經(jīng)元數(shù)量（圖像比例：100μm。與對照組小鼠比較，p

樹突和樹突棘是海馬區(qū)學(xué)習(xí)記憶信息儲存的基礎(chǔ)。樹突是自神經(jīng)元胞體伸出的較短而分支多的突起，樹突接受來自其他神經(jīng)元的沖動，因此它的分布范圍可代表該神經(jīng)元接受刺激的范圍。樹突的分支上有樹突棘或叫樹突小芽，與其他神經(jīng)元末梢形成突觸。一般來講，樹突分叉點(diǎn)越多、樹突長度越長、樹突棘密度越高表示其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜程度越高，學(xué)習(xí)記憶能力也越強(qiáng)。通過高爾基染色后對海馬區(qū)神經(jīng)樹突的形態(tài)分析顯示母體 BPA 暴露后，與對照組相比，F(xiàn)1 和 F2 代雄鼠海馬體 CA1 區(qū)樹突棘密度顯著降低，F(xiàn)1 代雄鼠暴露組與對照組和同濃度雌鼠相比，樹突分叉點(diǎn)和樹突總長也顯著降低，但這種現(xiàn)象在雌鼠中則觀察不到（見圖 5）。這說明孕期和哺乳期母體 BPA 暴露對子代的神經(jīng)毒性不但具有傳代效應(yīng)，且存在性別差異性，且 BPA 母體暴露對子代雄鼠的神經(jīng)元形態(tài)損傷顯著高于雌鼠。

圖 5. BPA 暴露對子代小鼠海馬樹突狀結(jié)構(gòu)發(fā)育的影響。

（A）F1 雄性小鼠 CA1 錐體神經(jīng)元樹突狀結(jié)構(gòu)的典型圖像；

（B, C）暴露組 F1 代雄鼠 CA1 樹突交點(diǎn)和樹突總長明顯減少；

（D，E）F1(D) 和 F2(E) 代小鼠 CA1 錐體神經(jīng)元棘樹突軸的典型圖像；

（F）母體 BPA 暴露顯著降低 F1 和 F2 代小鼠 CA1 區(qū)樹突棘密度。每組實(shí)驗(yàn)雌雄性各 6 只。（與對照組比較，p

BPA 暴露也顯著擾亂海馬區(qū)與記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)含量（包括谷氨酸：Glu、γ-氨基丁酸：GABA、乙酰膽堿：ACh 和 5-羥色胺：5-HT），其中谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而 γ-氨基丁酸是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，共同在腦區(qū)活動中起重要作用，它們的濃度失衡往往與一些精神疾病或神經(jīng)疾病密切相關(guān)（Car and Wind, 1998）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，BPA 處理提高了 F1 代小鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，降低了 Glu/GABA 比值。特別是中濃度和高濃度母體 BPA 暴露導(dǎo)致 F1 代雌、雄鼠海馬區(qū)神經(jīng)遞質(zhì) Glu/GABA 比例顯著下降，其趨勢與海馬 DG 區(qū)神經(jīng)元數(shù)目的減少和海馬 CA1 區(qū)樹突棘密度的降低相吻合，說明 BPA 可能通過干擾海馬體內(nèi) Glu/GABA 的比例平衡，間接破壞 DG 區(qū)、CA1 區(qū)的神經(jīng)元形態(tài)，再進(jìn)一步影響小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

表 1：孕期 BPA 暴露后 F1 代海馬神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化

* 或 **表示暴露組和對照組小鼠之間存在顯著性差異（p

分子生物學(xué)手段和神經(jīng)元的形態(tài)分子只是從微觀和局部來了解孕期和哺乳期母體 BPA 暴露對后代小鼠的神經(jīng)毒性影響，仍需要整體的動物實(shí)驗(yàn)支撐。Y-迷宮是一種經(jīng)典的用于研究嚙齒類動物空間識別記憶能力的一種模型，能夠有效地反映動物對新異環(huán)境的識別能力。本研究的 Y-迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，母體 BPA 暴露導(dǎo)致 F1 暴露雄性小鼠達(dá)標(biāo)的試驗(yàn)次數(shù)和天數(shù)均顯著增加。與對照組相比，BPA 暴露組的 F1 代雄鼠均要比對照組雄性小鼠晚 2-4 天達(dá)標(biāo)。在 F2 代中，則沒有觀察這種現(xiàn)象。有趣的是，雌、雄鼠之間似乎天生在空間學(xué)習(xí)記憶方面存在差異，對照組中 F1 雌性小鼠需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)才能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（p

表 2. 孕期不同濃度 BPA 暴露對 F1、F2 代小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力影響的比較

F1 代每組實(shí)驗(yàn)含 12 只雌雄鼠；F2 代每組實(shí)驗(yàn)含 10 只雌雄鼠。

* 或** 表示暴露組和對照組小鼠之間存在顯著性差異(p

綜上所述，孕期和哺乳期母體 BPA 暴露會通過損傷腦部 DNA、減少神經(jīng)元數(shù)量、降低神經(jīng)元復(fù)雜程度和改變神經(jīng)遞質(zhì)濃度來降低后代小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，對 F1 代雄鼠的影響更甚。孕期和哺乳期母體 BPA 暴露雖可顯著降低孫代雄性小鼠的 CA1 區(qū)神經(jīng)元密度，但只能說母體 BPA 暴露具有傳代神經(jīng)毒性，尚無法認(rèn)定這種影響具有遺傳毒性。鑒于孕期和哺乳期暴露于環(huán)境劑量的 BPA 會對后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生持續(xù)的副作用，我們建議除了做好嬰幼兒的 BPA 暴露保護(hù)外，孕期和哺乳期婦女也需要減少接觸含 BPA 的塑料產(chǎn)品、食品，以免對后代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

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