文檔簡介

結(jié)核病的化療與免疫治療,上海市肺科醫(yī)院 肖和平,抗結(jié)核藥物的研制 乙 對 吡 環(huán) 硫卡 乙 卷 鏈 氨氨 紫 異嗪 絲 異那 胺 曲 利 霉 柳硫 霉 煙酰 氨 煙霉 丁 霉 福 素 酸脲 素 肼胺 酸 胺素 醇 素 平 1944 1946 1950 1952 1955 1956 1961 1962 1966,化療進(jìn)展六階段,短程化療時(shí)代 間歇化療的應(yīng)用 不住院化療的開展 標(biāo)準(zhǔn)化療方案的形成 藥物聯(lián)合的開始（S+P） 抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn),化療方案的優(yōu)化與時(shí)間的縮短,單化 雙化 老三化 新三聯(lián) 短化,24 SHP,18SHE,9SHRE,6SHRZ,用藥方法的革新,兩階段用藥法,頓服法,間歇療法,高效,低毒,方便,經(jīng)濟(jì),第一線抗結(jié)核藥物,異煙肼,鏈霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,第二線抗結(jié)核藥物,氨基糖苷類,硫胺類,利福類,氟喹諾酮類,對氨基水楊酸,環(huán)絲氨酸,大環(huán)內(nèi)酯類,砜類,結(jié)核放線菌素N,-內(nèi)酰胺類抗生素+酶抑制劑,紫霉素,異煙腙,化療方案應(yīng)用1,I類病人,2EHRZ/6HE,2EHRZ/4HR,2EHRZ/4H3R3,2SHP/10HP,化療方案應(yīng)用2,II類病人,2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3,2SHRZE/1HRZE/5HRE,2SHRZE/6H3R3E3,2S3H3R3Z3E3/6H3R3E3,化療方案應(yīng)用3,III類病人,2HRZ/6HE,2HRZ/2HR,2HRZ/2H3R3,1SH/11HP,化療方案應(yīng)用4,氟喹諾酮類,個體化,氨基醣苷類,硫胺類,乙胺丁醇 或環(huán)絲氨酸,吡嗪酰胺,IV類病人,MIC（g/ml） MBC（g/ml） MIC/MBC RFP 0.39-1.56 0.78-0.25 2.46 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 2.38 RFB 0.03-0.06 0.125 4 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 2,利福類藥物的體外抗結(jié)核活性,抗結(jié)核活性比較,MIC MIC50 MIC90 MBC CPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12 OFLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12 LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0 SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25 MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.25,與干擾素合用 作為吞噬細(xì)胞 的激發(fā)劑,氯苯吩嗪,與結(jié)核菌 DNA結(jié)合 抑制轉(zhuǎn)錄,CFM被證明具有抗MDR-MT活性，CFM 及其9個衍生物被研究，其中B746和 B4101較CFM對MDR-MT的活性更強(qiáng)， B746 對巨噬細(xì)胞內(nèi)MDR-MT較CFM略 強(qiáng)一些，而且它們對內(nèi)臟的染色不 那么明顯。,新大環(huán)內(nèi)酯類,羅紅 霉素,異煙肼,利福平,協(xié)同作用,硝基咪唑類 5-硝基咪唑衍生物,優(yōu)勢,處方,醫(yī)源性錯誤,藥物的采購,貯運(yùn),管理,單一或不合理化療,耐藥,藥片數(shù)量,服藥依從性,RFP,單一使用,非結(jié)核,COST EFFECTIVITY,使療效達(dá)到嚴(yán)格的臨床研究水平,固定劑量復(fù)合制劑,其他復(fù)合劑,對氨基水楊 酸異煙肼,復(fù)合利福平,-內(nèi)酰胺類 抗生素+ -內(nèi)酰 胺酶抑制劑,-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑,哌拉西林/他唑巴坦,阿莫西林/克拉維酸,氨芐西林/舒巴坦,替卡西林/克拉維酸,頭孢哌酮/舒巴坦,化學(xué)療法與 免疫療法相結(jié)合,結(jié)核病研究與發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃,結(jié)核病的化學(xué)治療面臨挑戰(zhàn),近年來已經(jīng)使用 或正在使用的 免疫治療制劑,鏈菌制劑 Picibanil，沙培林，OK-432 溶血性鏈球菌A組3型低毒變異株Su株冷凍干燥的菌體制劑 非特異免疫增強(qiáng)劑 細(xì)胞免疫功能 體液免疫功能 IgG、IgM升高,草分枝桿菌疫苗 M. phleivaccine，Utilins 速生的不致病分枝桿菌所制得的疫苗 巨噬細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞,短小棒狀桿菌疫苗 corynebacterium parvum vaccine 革蘭氏陽性厭氧桿菌，滅活菌懸液 強(qiáng)效非特異免疫增強(qiáng)劑,轉(zhuǎn)移因子 transfer factor 正常人白細(xì)胞提取制得，活性成分是單核苷酸或小鏈多肽 選擇性激發(fā)和增殖 細(xì)胞免疫功能,胸腺素 thymosin，胸腺肽 小牛、豬等動物胸腺中提取的一類多肽活性物質(zhì) 包括胸腺肽、胸腺體液因子、胸腺生成素 細(xì)胞免疫功能 促進(jìn)T細(xì)胞分化、增殖,免疫核糖核酸 immune RNA，iRNA 是用人的腫瘤細(xì)胞或肝炎病毒作為抗原免疫動物， 然后分離致敏淋巴細(xì)胞，提取其中的RNA。 iRNA與轉(zhuǎn)移因子一樣均有傳遞特異性免疫的作用。,干擾素 interferon，IFN 抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié) 巨噬細(xì)胞功能 NK細(xì)胞功能,干擾素誘導(dǎo)劑 細(xì)胞因子制劑 聚肌胞（polyI:C） 聚腺尿苷酸 泰洛龍（tilonne）等,其他生物制劑 有白介素-2 LAK細(xì)胞 非格司亭 卡介苗 卡提素 植物多糖 胎盤脂多糖,免疫調(diào)節(jié)療法誕生于二十世紀(jì)70年代后期， 許多藥物是在上市后才發(fā)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用的， 故大多數(shù)藥物的免疫調(diào)節(jié)作用不強(qiáng)。 已有制劑有：左旋咪唑（levamisole，LMS）、 喹哌類、吲哚美辛、沙利度胺、萘普生、西米替丁等 。,細(xì)胞壁,免疫調(diào)節(jié)作用,多糖,蛋白,脂類,核酸,凍干治療用 母牛分枝桿菌菌苗,1991WHO惟一推薦,機(jī)體感染 結(jié)核菌,巨噬細(xì)胞 首先被激活 參與清除 結(jié)核菌,感染后2-3周,T淋巴細(xì)胞 介導(dǎo)的保護(hù) 性免疫反應(yīng),T淋巴細(xì)胞CD4+T、CD8-T CD4+T淋巴細(xì)胞 為最主要的效應(yīng)細(xì)胞，,CD4+T介導(dǎo)Th1/Th2免疫應(yīng)答 CD4+T細(xì)胞主要分為Th1和Th2細(xì)胞兩個功能性亞群。 Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-、TNF-和TNF-等因子； Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、和IL-13等因子。 未接觸抗原（naive）的CD4+T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后先分化為Th0細(xì)胞，它是Th1和Th2的前體細(xì)胞，可在不同的信號刺激下分化為Th1或Th2細(xì)胞。,Factors to influence development TH1 and TH2-like T lymphocyte,(Corrigan CZ 1997),NK,M,IFN- IL-12,IL-4,Th1,Th2,IL-4 IL-13 IL-3 IL-5,IFN-,?,IgE/allergen,結(jié)核病患者Th1/Th2失衡，Th1免疫低下，Th2免疫相對亢進(jìn),微卡的雙向免疫調(diào)節(jié)作用 促進(jìn)外周血T細(xì)胞增殖 增強(qiáng)機(jī)體免疫 CD3和CD4細(xì)胞，CD8細(xì)胞 激活巨噬細(xì)胞，提高H2O2 調(diào)節(jié)NO水平 抑制超敏反應(yīng) 減弱結(jié)核菌攻擊后PPD反應(yīng),急性毒性實(shí)驗(yàn) 小鼠腹腔、皮下注射最小致死量200mg/kg, 肌肉注射最小致死量290mg/kg。 （人正常用量為：菌液0.5mg，相當(dāng)于蛋白22.50 g ）,過敏性試驗(yàn)：以豚鼠及家兔觀察 其全身性過敏反應(yīng)、熱源檢測以及肌肉局 部刺激實(shí)驗(yàn)。結(jié)果檢查注射部位無明顯變 化，病理切片結(jié)果顯示，除針跡部位少數(shù) 肌纖維玻璃樣變性間質(zhì)輕度水腫，少量炎 癥細(xì)胞浸潤外，未發(fā)現(xiàn)異常病理改變。,長期毒性實(shí)驗(yàn)：狗肌注倍于人用劑量，大鼠肌注倍于人用劑量，每周三次，共注射三個月未見主要臟器有病理功能與形態(tài)變化。血液學(xué)5項(xiàng)指標(biāo)，血清學(xué)10項(xiàng)生化指標(biāo)均正常。,劑型特點(diǎn),由于分枝桿菌外層有臘質(zhì)，在液體狀態(tài)易聚成團(tuán)，接種時(shí)產(chǎn)生局部不良反應(yīng)；而凍干保護(hù)劑可在胞壁外層形成保護(hù)膜，防止相互粘連。 微卡采用凍干劑型以取代國外液體皮內(nèi)注射劑型,在臨床應(yīng)用中安全性高，不良反應(yīng)小。,個別患者可能出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱或硬結(jié)。未見過敏性休克發(fā)生，血常規(guī)及肝腎功能未見不良反應(yīng) 。,不良反應(yīng),微卡與卡介苗比較（一）,微卡與卡介苗的比較（二）,微卡與卡介苗的比較（三）,微卡與卡介苗的比較（四）,微卡與卡介苗的比較（五）,微卡與同類產(chǎn)品的比較,每1-2周用藥一次。每次取本品一支，用1毫升注射用水溶解搖勻，于臀部肌肉深部注射。 初治結(jié)核病療程6個月， 對耐藥及難治結(jié)核病患者可延至3-9個月，或遵醫(yī)囑。,用法用量：,初治肺結(jié)核療效： （共171例 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）,注：1/ A。*P0.05 * P0.02。 2/ 對照組治療6個月，免療組治療4個月,復(fù)治肺結(jié)核療效：(共298例 數(shù)據(jù)提供：北京市胸科醫(yī)院),1M,6M,臨床研究小結(jié)： l 微卡結(jié)合化療，可縮短化療的療程，并提 高化療的療效。 l 微卡可輔助化療對復(fù)治及難治肺結(jié)核，加 快痰菌轉(zhuǎn)陰及病灶吸收，具有特別顯著的 效果。 l微卡能提高結(jié)核病人的細(xì)胞免疫功能，改善 生活質(zhì)量。,1、微卡對結(jié)核菌感染者的預(yù)防性治療作用； 2、對免疫功能低下者并發(fā)結(jié)核的預(yù)防作用。如塵肺、糖尿病、艾滋病等。,結(jié)核菌感染者的預(yù)防,1、結(jié)核桿菌感染者中有510%可能發(fā)病。 2、口服藥物預(yù)防： 服藥時(shí)間長、難以堅(jiān)持； 副作用大、肝臟損

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網(wǎng)址: 微卡——抗結(jié)核免疫調(diào)節(jié)劑的新星.ppt http://www.gysdgmq.cn/newsview1915592.html