“肚子里有蝴蝶”這句話的詞源最早出現(xiàn)在弗洛倫斯·匡威(Florence Converse) 于 1908 年撰寫(xiě)的《祈禱之家》一書(shū)中。一百多年來(lái)，這句話一直被廣泛用作成語(yǔ)，它描述了一個(gè)人面對(duì)壓力或驚心動(dòng)魄的事件時(shí)的不安感。

撲騰的蝴蝶不僅隱喻我們體內(nèi)撲動(dòng)的感覺(jué)，它也是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，描述了一個(gè)巨大事件的一系列連鎖反應(yīng)中的最初動(dòng)作。

特別令人迷惑和應(yīng)該注意的是，人們將這種感覺(jué)描述為起源于腸道而不是其他地方的東西。二十多年來(lái)，科學(xué)家們一直在追尋這些“蝴蝶”及其起源，他們意識(shí)到這種成語(yǔ)可能與受胃腸道（GI）共生微生物影響的“感覺(jué)”有關(guān)。這些年科學(xué)家們?cè)诹私?strong>共生腸道微生物在人類(lèi)生理學(xué)和病理生理學(xué)中的重要性方面取得了驚人的發(fā)現(xiàn)。

腸道中的共生微生物通過(guò)“腸-腦軸”對(duì)宿主行為產(chǎn)生各種影響。 “腸腦軸”是胃腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的遠(yuǎn)端連接；它由跨越兩個(gè)身體系統(tǒng)的復(fù)雜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成（這方面詳細(xì)的文章可以翻看以往谷禾發(fā)的相關(guān)文章）。腸道細(xì)菌及其代謝物發(fā)揮“蝴蝶效應(yīng)”，將信號(hào)傳播到大腦，最終改變宿主的行為。

下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸是壓力調(diào)節(jié)的經(jīng)典途徑，是將共生腸道微生物、胃腸道、大腦和行為相互連接的最有前途的途徑之一;這也反映了腸道內(nèi)的顫動(dòng)感。此外，壓力信號(hào)可以通過(guò)迷走神經(jīng)和傳入/傳出神經(jīng)元連接傳輸?shù)酱竽X。

面臨威脅時(shí)通常會(huì)感到壓力、緊張、緊張、擔(dān)心和焦慮。最近的研究結(jié)果表明，應(yīng)激反應(yīng)和腸道微生物會(huì)相互影響宿主的許多行為結(jié)果。為了了解共生腸道微生物在應(yīng)激調(diào)節(jié)和反應(yīng)中的作用，許多研究使用限微生物動(dòng)物、16S rRNA 測(cè)序、宏基因組測(cè)序、糞便微生物群移植、抗生素治療和益生菌來(lái)揭示宿主-微生物之間相互交織的相互作用。

本文重點(diǎn)關(guān)注嚙齒類(lèi)動(dòng)物作為模式生物，探索腸道微生物群、壓力和行為之間的因果關(guān)系。還納入了一些臨床觀察結(jié)果來(lái)深入說(shuō)明問(wèn)題。

01

大腦對(duì)壓力的反應(yīng)

心理壓力是一個(gè)全球性問(wèn)題，影響著全世界至少三分之一的人口，并增加了患多種精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這幾年越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道及其棲息的微生物可以調(diào)節(jié)壓力和與壓力相關(guān)的行為異常。

當(dāng)面臨厭惡壓力刺激時(shí)，壓力感知、整合和應(yīng)對(duì)是大腦的重要功能。壓力相關(guān)信息被整合到感覺(jué)皮層，然后將信號(hào)發(fā)送到邊緣系統(tǒng)、下丘腦和腦干，以激活 HPA 軸以及交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳播應(yīng)激反應(yīng)以引起體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)的快速適應(yīng)。檢測(cè)來(lái)自外部環(huán)境的壓力信號(hào)的大腦區(qū)域與參與情緒的大腦區(qū)域重疊，從而協(xié)調(diào)一致地協(xié)調(diào)動(dòng)物或人類(lèi)的壓力反應(yīng)。

下丘腦室旁核的核心作用：整合壓力信號(hào)和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)

在參與調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的大腦區(qū)域中，下丘腦室旁核 (PVN) 在整合來(lái)自環(huán)境刺激的信號(hào)并進(jìn)一步觸發(fā)下游神經(jīng)傳遞方面發(fā)揮著核心作用。 PVN 接受來(lái)自邊緣系統(tǒng)和腦干的神經(jīng)支配，調(diào)節(jié) HPA 軸并整合應(yīng)激后的反應(yīng)。 PVN 中分布著各種類(lèi)型的神經(jīng)元。主要是，PVN 和其他相關(guān)大腦區(qū)域中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 神經(jīng)元對(duì)不同形式的壓力做出反應(yīng)。

注：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 是一種由下丘腦室旁核 (PVN) 產(chǎn)生的神經(jīng)肽。它是下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA軸) 中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一。CRH的主要功能是刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)。ACTH進(jìn)而刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇和其他類(lèi)固醇激素。CRH的釋放通常受到多種刺激因素的調(diào)控，如應(yīng)激、體內(nèi)環(huán)境的變化和生物節(jié)律。CRH的異常釋放與許多疾病和癥狀有關(guān)，如抑郁癥、焦慮癥和腎上腺皮質(zhì)功能不全等。

在下圖中，總結(jié)了PVN中的CRH神經(jīng)元與終紋床核（BNST）和杏仁核細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)中相互作用的發(fā)現(xiàn)。這些大腦區(qū)域?qū)τ诖_定循環(huán)皮質(zhì)酮水平和動(dòng)物行為輸出至關(guān)重要。

下丘腦室旁核(PVN)與其他大腦區(qū)域對(duì)壓力暴露的反應(yīng)

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

注：循環(huán)皮質(zhì)酮是指在血液中循環(huán)的一種皮質(zhì)酮激素，也被稱(chēng)為血漿皮質(zhì)酮。皮質(zhì)酮是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種類(lèi)固醇激素，它在機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)中起著重要的作用。循環(huán)皮質(zhì)酮的水平在應(yīng)激反應(yīng)中通常會(huì)升高，它可以促進(jìn)葡萄糖的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并參與免疫和炎癥反應(yīng)。

作為應(yīng)激反應(yīng)的中樞，PVN CRH 神經(jīng)元可以被應(yīng)激刺激觸發(fā)，隨后引發(fā)多種內(nèi)在行為反應(yīng)。

研究表明，在迫在眉睫的嚴(yán)峻任務(wù)中可以檢測(cè)到 PVN 中 CRH 神經(jīng)元活動(dòng)的增加，這是一種模仿來(lái)自天空的捕食者威脅的方法，其中大多數(shù)小鼠表現(xiàn)出逃避行為，對(duì)迫在眉睫的陰影幾乎沒(méi)有凍結(jié)反應(yīng)。

注：凍結(jié)反應(yīng)是指在面對(duì)威脅或危險(xiǎn)時(shí)，個(gè)體表現(xiàn)出明顯的靜止和凍結(jié)的反應(yīng)。這種反應(yīng)是動(dòng)物和人類(lèi)在面對(duì)潛在的威脅時(shí)的一種自我保護(hù)機(jī)制。當(dāng)個(gè)體感知到威脅時(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)釋放腎上腺素等應(yīng)激激素，導(dǎo)致身體進(jìn)入一種高度警覺(jué)和緊張的狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，個(gè)體可能會(huì)減少運(yùn)動(dòng)、停止呼吸、固定目光等，以最大程度地減少被威脅的可能性。這種反應(yīng)在野生動(dòng)物中常見(jiàn)，并且在人類(lèi)中也可以觀察到，尤其是在面對(duì)極端的恐懼、驚嚇或創(chuàng)傷性事件時(shí)。增加凍結(jié)反應(yīng)有助于個(gè)體在危險(xiǎn)環(huán)境中保持相對(duì)安全，但在某些情況下也可能導(dǎo)致無(wú)助和無(wú)法應(yīng)對(duì)的感覺(jué)。

PVN中的CRH神經(jīng)元：與逃避行為和凍結(jié)反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)

沉默 PVN CRH 神經(jīng)元會(huì)減少逃避行為，但會(huì)增加凍結(jié)反應(yīng)。此外，PVN CRH 神經(jīng)元預(yù)測(cè)迫在眉睫的威脅并編碼壓力可控性。同樣，另一項(xiàng)研究表明，PVN 中的 CRH 神經(jīng)元會(huì)對(duì)厭惡刺激做出反應(yīng)，例如強(qiáng)迫游泳、尾巴約束、頭頂物體、迫近，甚至腹腔注射。

PVN中的CRH神經(jīng)元：與易感內(nèi)臟疼痛的關(guān)聯(lián)性

在一項(xiàng)研究中，與彈性小鼠相比，在小鼠經(jīng)歷母體分離后，易感內(nèi)臟疼痛的小鼠在下丘腦室旁核（PVN）中顯示出c-Fos陽(yáng)性的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元數(shù)量增加。

c-Fos是一種早期基因轉(zhuǎn)錄因子，它在神經(jīng)元受到刺激后會(huì)被激活，并表達(dá)出來(lái)。因此，c-Fos的陽(yáng)性表達(dá)可以作為神經(jīng)元活動(dòng)的標(biāo)志。

在這種情況下，研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷母體分離后易感內(nèi)臟疼痛的小鼠中，PVN中的CRH神經(jīng)元數(shù)量增加。這表明這些神經(jīng)元在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，并可能參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛的感受和處理。

PVN中的CRH神經(jīng)元：在光遺傳學(xué)刺激下對(duì)小鼠行為和壓力信號(hào)傳遞的調(diào)控作用

研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)光遺傳學(xué)刺激PVN 中的 CRH 神經(jīng)元，可以增加小鼠的自我梳理行為，并改變其他家庭籠行為，類(lèi)似于經(jīng)歷了足部電擊的小鼠。通過(guò)增加環(huán)境的威脅水平，可以減弱刺激下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元的光遺傳刺激對(duì)自我梳理行為的影響。研究還發(fā)現(xiàn)，從受壓小鼠到未受壓小鼠的壓力信號(hào)傳遞需要激活兩者的下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元。在社交互動(dòng)測(cè)試中，刺激下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元會(huì)抑制社交行為并增加挖掘行為，同時(shí)導(dǎo)致皮質(zhì)酮水平升高。

與此相反，并非所有的應(yīng)激反應(yīng)都與下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元有關(guān)。通過(guò)光遺傳學(xué)激活下丘腦向腹外側(cè)延髓的興奮性投射，而不是下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元，可以在未經(jīng)應(yīng)激暴露的情況下在小鼠中重現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的高血糖現(xiàn)象。盡管如此，這些研究表明，當(dāng)面臨迫在眉睫的威脅時(shí)，下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元對(duì)于控制應(yīng)激反應(yīng)和行為至關(guān)重要。

BNST中CRH神經(jīng)元：在應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用

BNST（終紋床核）是連接與情緒有關(guān)的各個(gè)腦區(qū)的中繼站。杏仁核-BNST和BNST-PVN回路參與應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)。先前的研究表明，BNST由幾個(gè)亞區(qū)組成，并向下丘腦下垂體發(fā)送不同的投射。在BNST回路中光遺傳學(xué)激活基底側(cè)杏仁核可以預(yù)防接受社交挫敗應(yīng)激的小鼠的焦慮行為。BNST的前部病變抑制了應(yīng)激刺激后下丘腦和下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。

注：終紋床核是是應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)回路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，與身體的壓力反應(yīng)、焦慮和成癮有關(guān)。BNST 損傷會(huì)改變與壓力相關(guān)的皮質(zhì)醇釋放。

BNST后部損傷會(huì)增加急性束縛應(yīng)激后下丘腦下垂體中的皮質(zhì)酮水平和c-Fos陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。應(yīng)激暴露也會(huì)影響B(tài)NST的神經(jīng)活動(dòng)。捕食者應(yīng)激、十字迷宮和束縛應(yīng)激可增強(qiáng)BNST中CRH神經(jīng)元的神經(jīng)活動(dòng)。然而，抑制BNST中的CRH神經(jīng)元無(wú)法恢復(fù)應(yīng)激引起的社交障礙，表明BNST可能受應(yīng)激影響但不直接調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。

杏仁核：在壓力和情緒調(diào)節(jié)中的作用

杏仁核是一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，與情緒處理和對(duì)壓力的生理反應(yīng)相關(guān)。杏仁核的各個(gè)子區(qū)域參與不同的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)不同類(lèi)型的壓力源暴露。急性心理壓力會(huì)增加內(nèi)側(cè)杏仁核 (MeA) 中 c-Fos 陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，并增強(qiáng)中央核中的抑制性神經(jīng)元活動(dòng)杏仁核 (CeA)。

然而，杏仁核和 PVN 之間有限的直接連接可以調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激引起的免疫失調(diào)與 CeA 中不同的神經(jīng)元群有關(guān)。確定了 CeA/PVN 和脾神經(jīng)之間在應(yīng)激相關(guān)免疫調(diào)節(jié)中的回路。人工激活 CeA 和 PVN 中的 CRH 神經(jīng)元可增加脾漿細(xì)胞的形成。

將小鼠置于高架平臺(tái)上不僅增加了CRH神經(jīng)元活性，還促進(jìn)了脾漿細(xì)胞形成，表明CeA和PVN參與了應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。當(dāng)小鼠暴露于捕食者氣味時(shí)，抑制 mSTN 中的 CRH 神經(jīng)元會(huì)增加凍結(jié)和隱現(xiàn)行為的潛伏期，并縮短適應(yīng)捕食者威脅的快速眼動(dòng)-睡眠反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。

其他大腦區(qū)域的CRH神經(jīng)元：在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用

捕食者刺激促進(jìn)小鼠從快速眼動(dòng)睡眠中快速喚醒。 最近的一項(xiàng)研究。研究表明，在快速動(dòng)眼睡眠期間，內(nèi)側(cè)底丘腦核 (mSTN) 中的 CRH 神經(jīng)元因外部刺激而被捕食者氣味暴露所激活焦慮和抑郁樣行為 和 BLA 中的神經(jīng)活動(dòng)，從而增加食物攝入量。

其他研究還表明，外周注射脂多糖 (LPS) 會(huì)增加 CeA 中的神經(jīng)活動(dòng)，從而減少食物攝入。CeA 病變?cè)谌碜⑸浒准?xì)胞介素 (IL)-1 后阻止了 CRH 和促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 的釋放。

總體而言，壓力暴露會(huì)觸發(fā) PVN CRH 神經(jīng)元與其他大腦區(qū)域?qū)Ω鞣N刺激做出反應(yīng)。 PVN CRH 神經(jīng)元似乎是連接其他大腦區(qū)域以啟動(dòng)壓力反應(yīng)和應(yīng)對(duì)機(jī)制的中樞。了解應(yīng)激反應(yīng)的中心通路對(duì)于發(fā)現(xiàn)腸道微生物調(diào)節(jié)的信號(hào)通路非常重要。

02

壓力暴露下腸道微生物組會(huì)怎樣改變

壓力應(yīng)對(duì)機(jī)制和適應(yīng)對(duì)于生存至關(guān)重要。動(dòng)物以多種方式應(yīng)對(duì)壓力，包括生理和行為的變化。有趣的是，科學(xué)家通過(guò)嚙齒動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)壓力暴露會(huì)影響腸道微生物群（下表）。

急性和慢性應(yīng)激條件下共生微生物組和行為的適應(yīng)

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

不可預(yù)測(cè)的慢性輕度應(yīng)激

不可預(yù)測(cè)的慢性輕度應(yīng)激 (UCMS) 是一種實(shí)驗(yàn)條件，會(huì)引起類(lèi)似于慢性且未解決的應(yīng)激暴露的生理和神經(jīng)變化。該實(shí)驗(yàn)條件下的小鼠通常表現(xiàn)出抑郁樣行為，與抑郁癥患者相似，但焦慮樣行為沒(méi)有明顯變化。

有趣的是，改變后的厚壁菌門(mén)和軟壁菌門(mén)(Phylum Tenericutes)在 UCMS 動(dòng)物中得到一致觀察。

注：軟壁菌門(mén)是細(xì)菌界下的一個(gè)門(mén)，典型物種如支原體。

值得注意的是，UCMS中乳桿菌科細(xì)菌減少了 。 而且腸道核心菌屬-糞球菌屬（Coprococcus）在 UCMS 小鼠和人類(lèi)抑郁癥隊(duì)列中減少。

慢性社會(huì)挫敗壓力

慢性社會(huì)挫敗壓力(CSDS)是一種社會(huì)心理壓力，具有非凡的面部、結(jié)構(gòu)和預(yù)測(cè)有效性。CSDS后的行為結(jié)局很復(fù)雜，包括抑郁樣行為、焦慮樣行為增加，以及社交行為減少。同樣，CSDS轉(zhuǎn)移的微生物組分析比UCMS轉(zhuǎn)移的微生物組分析更復(fù)雜。

慢性社交失敗壓力是一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，用于研究社交壓力對(duì)動(dòng)物行為和生理的影響。這個(gè)模型通常用于研究抑郁癥和焦慮癥等精神疾病的機(jī)制和治療方法。

在CSDS模型中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（通常是小鼠）被暴露于反復(fù)的社交失敗和攻擊中，例如與更強(qiáng)壯的同種異性動(dòng)物進(jìn)行斗爭(zhēng)。這種持續(xù)的社交失敗經(jīng)歷會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)一系列的行為和生理改變，包括社交退縮、抑郁樣行為、焦慮、食欲和睡眠紊亂等。

研究人員一般使用CSDS模型來(lái)研究社交壓力對(duì)大腦神經(jīng)回路、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的影響，以及潛在的治療策略，例如抗抑郁藥物和行為療法。這個(gè)模型有助于理解社交壓力對(duì)心理健康的影響，并為精神疾病的研究提供了一個(gè)可靠的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)CSDS后的行為結(jié)果是復(fù)雜的，包括抑郁樣行為、焦慮樣行為的增加以及社交行為的減少。同樣，CSDS引起的微生物組輪廓變化比UCMS引起的更為復(fù)雜。CSDS后，擬桿菌門(mén)和Helicobacteracea 的數(shù)量增加。相反，厚壁菌門(mén)中的一些細(xì)菌，如瘤胃菌科(Ruminococcaceae)，在CSDS后發(fā)生了改變，唯獨(dú)乳桿菌沒(méi)有變化。

社交過(guò)度交叉

社交過(guò)度交叉（SOC）是一種模擬增加住房密度的方法。SOC對(duì)行為的影響很小。小鼠只在高架十字迷宮中顯示出速度增加和進(jìn)入光/暗盒中的黑暗室次數(shù)增加。然而，SOC后微生物組的變化更為顯著。SOC增加了Akkermansia muciniphila和Anaerostipes的相對(duì)豐度，并減少了Erysipelotrichaceae家族、Lactobacillus和Bacteroides acidifaciens（產(chǎn)酸擬桿菌）物種的相對(duì)豐度。

約束壓力

約束壓力是限制嚙齒動(dòng)物運(yùn)動(dòng)的經(jīng)典方法。嚙齒類(lèi)動(dòng)物在受到約束壓力后會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似焦慮和抑郁的行為。雖然腸道中的許多細(xì)菌類(lèi)群發(fā)生了改變，但厚壁菌門(mén)似乎是最容易被慢性束縛應(yīng)激改變的細(xì)菌，尤其是乳桿菌科、毛螺菌科(Lachnospiraceae)。

WAS小鼠是一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，用于研究自閉癥和相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙。WAS代表"Wiskott-Aldrich syndrome"，是一種罕見(jiàn)的遺傳性免疫缺陷病，患者通常表現(xiàn)出免疫功能異常、血小板減少和濕疹等癥狀。

WAS小鼠是通過(guò)基因突變技術(shù)，使小鼠的WAS基因發(fā)生突變，從而模擬人類(lèi)WAS綜合征。這些小鼠在行為和神經(jīng)發(fā)育方面表現(xiàn)出與自閉癥相關(guān)的特征，例如社交互動(dòng)減少、溝通障礙、刻板行為和認(rèn)知功能障礙等。

WAS是一種強(qiáng)烈的心理壓力因素，會(huì)破壞腸道上皮緊密連接的完整性。與其他壓力模型相比，單獨(dú)的WAS對(duì)行為產(chǎn)生的影響不大。然而，WAS會(huì)影響糞便微生物組，導(dǎo)致擬桿菌門(mén)減少、厚壁菌門(mén)增加和變形菌門(mén)增加。當(dāng)分析小腸和結(jié)腸的內(nèi)容物時(shí)，WAS小鼠的乳桿菌科和未分類(lèi)的擬桿菌門(mén)數(shù)量較低。

根據(jù)我們調(diào)查和總結(jié)，微生物組對(duì)壓力的適應(yīng)可能受到不同類(lèi)型的壓力、壓力暴露時(shí)間、動(dòng)物來(lái)源、飲食等因素的影響（下表）。在接受不同類(lèi)型壓力暴露后，已報(bào)道有幾個(gè)細(xì)菌分類(lèi)在不同研究中存在差異。

壓力暴露會(huì)下會(huì)減少的細(xì)菌：

Porphyromonadaceae（紫單胞菌科）

Lactobacillaceae（乳桿菌科）

Ruminococcaceae （瘤胃球菌科）

Coriobacteriaceae （紅蝽菌科）

Parabacteroides（糞副擬桿菌）

Lactobacillus（乳桿菌）

相反，壓力暴露會(huì)增加的細(xì)菌：

Streptococcaceae（鏈球菌科）

Enterobacteriaceae（腸桿菌科）

Anaerofustis

注：研究人員觀察到Anaerofustis菌與睡醒后30分鐘內(nèi)唾液皮質(zhì)醇水平升高呈正相關(guān)

Helicobacter（螺桿菌屬）

注：代表菌種幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori)

在這些研究中，Lactobacillus物種是在壓力暴露后最一致減少的細(xì)菌分類(lèi)。其余菌谷禾會(huì)逐步為大家科普。

03

無(wú)菌或控制菌的小鼠壓力下激素水平會(huì)怎樣變化

對(duì)小鼠的研究表明，壓力暴露會(huì)改變腸道微生物組的組成并改變細(xì)菌分類(lèi)群，這引出了另一個(gè)問(wèn)題：腸道細(xì)菌是否在壓力反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮積極作用？

無(wú)菌和抗生素處理模型：揭示腸道微生物對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的影響

為了解決這個(gè)問(wèn)題，無(wú)菌和抗生素處理的嚙齒動(dòng)物是“敲除”共生菌群的理想模型，無(wú)論是持續(xù)性還是有條件的。令人驚訝的是，大多數(shù)研究表明，嚙齒動(dòng)物中的微生物群耗竭會(huì)增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)并增加應(yīng)激激素皮質(zhì)酮。皮質(zhì)酮是嚙齒動(dòng)物中的一種糖皮質(zhì)激素（人類(lèi)中的皮質(zhì)醇），它是應(yīng)激反應(yīng)時(shí)分泌的重要類(lèi)固醇激素。

然而，并非所有的研究都顯示無(wú)菌嚙齒動(dòng)物在暴露于應(yīng)激條件后會(huì)表現(xiàn)出過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)和更高水平的皮質(zhì)酮。在測(cè)量無(wú)菌嚙齒動(dòng)物基線皮質(zhì)酮水平時(shí)，尚未得出一致的結(jié)果。這些研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)是腸道微生物改變宿主生理的重要調(diào)節(jié)因子；這引發(fā)了腸道微生物在應(yīng)激抑制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用的可能性。

無(wú)菌嚙齒動(dòng)物明確表明腸道微生物的耗竭會(huì)導(dǎo)致異常的應(yīng)激反應(yīng)，包括皮質(zhì)酮增加、與應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因表達(dá)改變以及異常的行為后果。雖然無(wú)菌模型是研究微生物對(duì)應(yīng)激應(yīng)對(duì)機(jī)制影響的寶貴工具，但需要注意下無(wú)菌模型的局限性。

無(wú)菌模型和抗生素給藥模型：在研究應(yīng)激反應(yīng)時(shí)的局限性

無(wú)菌動(dòng)物從出生開(kāi)始就缺乏與微生物的接觸，與常規(guī)飼養(yǎng)動(dòng)物相比，它們可能表現(xiàn)出幾個(gè)發(fā)育差異。這些差異包括腸道形態(tài)的改變、未成熟的黏膜免疫系統(tǒng)、口服耐受發(fā)育的延遲、上皮細(xì)胞周轉(zhuǎn)減緩以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變，尤其是在早期生命階段。對(duì)于這些差異的警告意識(shí)到了無(wú)菌模型在人體生理背景下的人為性質(zhì)。

與無(wú)菌小鼠模型并行，廣泛采用抗生素給藥，以闡明腸道微生物在應(yīng)激反應(yīng)中扮演的角色。抗生素給藥是一種控制共生微生物清除時(shí)間的有力工具。但是，年齡、治療時(shí)間窗口、抗生素種類(lèi)和劑量都是獲得與無(wú)菌嚙齒動(dòng)物一致結(jié)果的關(guān)鍵因素。

此外，由于胃腸道不同區(qū)域對(duì)不同種類(lèi)腸道細(xì)菌有地理選擇性，完全清除腸道微生物還是一個(gè)挑戰(zhàn)。只有少數(shù)研究能通過(guò)給予抗生素在無(wú)菌小鼠體內(nèi)成功再現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)情況。

兩項(xiàng)研究采用了類(lèi)似的廣譜抗生素藥物組合(ABX),顯示ABX的慢性治療會(huì)導(dǎo)致小鼠基礎(chǔ)皮質(zhì)酮水平升高以及社交暴露后也會(huì)升高。

另外兩項(xiàng)研究顯示，口服單一抗生素的急性或慢性給藥會(huì)導(dǎo)致小鼠在受到急性應(yīng)激后，皮質(zhì)酮水平升高。

 皮質(zhì)酮 

皮質(zhì)酮是一種 21-羥基類(lèi)固醇，由在11和21位被羥基基團(tuán)和氧代基團(tuán)取代的孕 4-烯組成在位置3和20。皮質(zhì)酮是在腎上腺皮質(zhì)中產(chǎn)生的皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)型的21碳類(lèi)固醇激素。它具有人類(lèi)代謝物和小鼠代謝物的作用。

糖皮質(zhì)激素（人類(lèi)為皮質(zhì)醇，嚙齒類(lèi)動(dòng)物為皮質(zhì)酮）是類(lèi)固醇激素，由腎上腺根據(jù)生理信號(hào)和壓力以晝夜節(jié)律方式合成和釋放。

腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律受下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸調(diào)節(jié)。來(lái)自視交叉上核 (SCN) 的輸入刺激下丘腦的室旁核 (PVN)，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和精氨酸加壓素 (AVP)。

這些激素作用于垂體前葉，激活促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，將促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 分泌到體循環(huán)中。

隨后，ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)，刺激糖皮質(zhì)激素的合成和釋放。一旦從腎上腺釋放到血液循環(huán)中，糖皮質(zhì)激素就會(huì)進(jìn)入靶組織，調(diào)節(jié)多種生理過(guò)程，包括新陳代謝、免疫功能、骨骼生長(zhǎng)、心血管功能、生殖和認(rèn)知。

由于其親脂性，糖皮質(zhì)激素不能預(yù)先合成并儲(chǔ)存在腎上腺中，但必須在 ACTH 刺激下快速合成（使用許多酶促反應(yīng)）。 HPA 系統(tǒng)內(nèi)的這種前饋機(jī)制通過(guò)作用于垂體前葉和下丘腦內(nèi)的糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋來(lái)平衡，以分別抑制 ACTH 和 CRH 的進(jìn)一步釋放。

因此，人類(lèi)血清皮質(zhì)醇濃度在早晨達(dá)到峰值，在夜間最低。 HPA 軸是中央應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)應(yīng)激反應(yīng)的適應(yīng)部分，試圖恢復(fù)體內(nèi)平衡。應(yīng)激反應(yīng)的不當(dāng)調(diào)節(jié)與多種疾病有關(guān)，包括自身免疫性疾病、高血壓、情感障礙和重度抑郁癥。全身血清糖皮質(zhì)激素水平由腎上腺糖皮質(zhì)激素合成維持，但糖皮質(zhì)激素的可用性在組織或細(xì)胞水平上進(jìn)一步調(diào)節(jié)。

有趣的是，用抗生素對(duì)小鼠進(jìn)行發(fā)育期治療在各種條件下降低了皮質(zhì)酮水平。對(duì)大鼠進(jìn)行抗生素治療也會(huì)降低皮質(zhì)酮水平，表明存在模型依賴(lài)效應(yīng)。其他研究表明，抗生素對(duì)皮質(zhì)酮水平?jīng)]有影響。雖然抗生素給藥是研究腸道菌群對(duì)大腦和行為影響的有效方法，但在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要仔細(xì)考慮。

04

無(wú)菌小鼠的大腦應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)

小鼠大腦應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)的現(xiàn)象在無(wú)共生微生物的小鼠中被廣泛觀察到。一些研究調(diào)查了腸道微生物耗竭小鼠中糖皮質(zhì)激素受體（GR）、CRH及下游信號(hào)通路的基因表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激暴露后，無(wú)菌小鼠海馬CA1區(qū)和顆?；兀―G）中觀察到皮質(zhì)酮水平升高和GR mRNA水平降低。

無(wú)菌小鼠下丘腦中CRF表達(dá)水平較高。皮質(zhì)中GR基因表達(dá)水平較低，但下丘腦和海馬中未觀察到這種情況。

在基線條件下，GF小鼠海馬中的GR下游信號(hào)通路，包括Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561等基因表達(dá)上調(diào)。

在WAS后，與SPF小鼠相比，GF小鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)減少。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道共生微生物對(duì)于抑制宿主的應(yīng)激反應(yīng)和增加社交行為至關(guān)重要。在與陌生老鼠進(jìn)行短暫社交互動(dòng)后，無(wú)菌小鼠的應(yīng)激激素皮質(zhì)酮水平升高。

與此同時(shí)，多個(gè)與應(yīng)對(duì)應(yīng)激有關(guān)的大腦區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)也得到了上調(diào)，包括下丘腦旁室核(PVN)、海馬齒狀回(DG)和腎上腺背側(cè)床核(adBNST)。

在成年階段接受抗生素治療的小鼠中，這種應(yīng)激激素和神經(jīng)活動(dòng)的上調(diào)現(xiàn)象也得到了重復(fù)。此外，這項(xiàng)研究還表明，GF小鼠的海馬（Arc、Fos、cJun、JunB、Egr1、Egr2、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）和下丘腦（Arc、Fos、Egr1）中的即時(shí)早期基因表達(dá)上調(diào)，而腦干（cJun、JunB、Egr1、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）中的即時(shí)早期基因表達(dá)下調(diào)。

然而，在基線和應(yīng)激條件下，接受抗生素治療的小鼠中應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)并沒(méi)有發(fā)生改變。只有在社交互動(dòng)后，ABX小鼠的Crh基因表達(dá)上調(diào)，而在暴露于新環(huán)境后，ABX小鼠的Ucn基因表達(dá)上調(diào)。

以上小編概括起來(lái)就是：

最新的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對(duì)于調(diào)節(jié)宿主的應(yīng)激反應(yīng)和社交行為非常重要。在實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)無(wú)菌的小鼠與陌生的老鼠進(jìn)行短暫的社交互動(dòng)后，它們的應(yīng)激激素皮質(zhì)酮水平會(huì)增加。

在接受抗生素治療的成年小鼠中，這種應(yīng)激激素和神經(jīng)活動(dòng)的增加現(xiàn)象也得到了重復(fù)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有微生物的小鼠的海馬和下丘腦中的即時(shí)早期基因表達(dá)上調(diào)，而腦干中的即時(shí)早期基因表達(dá)下調(diào)。

然而，在接受抗生素治療的小鼠中，無(wú)論是在正常狀態(tài)還是應(yīng)激條件下，與應(yīng)激相關(guān)的基因表達(dá)并沒(méi)有發(fā)生改變。只有在社交互動(dòng)后，接受抗生素治療的小鼠的某些基因表達(dá)會(huì)增加。這些研究結(jié)果表明，腸道微生物對(duì)于調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)和社交行為起著重要作用。

應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元的干擾可以改變小鼠的社交行為和皮質(zhì)酮水平

為了進(jìn)一步研究神經(jīng)元在腦回路中的干擾是否能夠改變小鼠的應(yīng)激激素和社交行為，采用了基因消除策略和化學(xué)遺傳學(xué)方法來(lái)干擾接受抗生素治療的小鼠中的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元。

該研究通過(guò)對(duì)接受抗生素治療的小鼠進(jìn)行基因消除和化學(xué)遺傳學(xué)方法的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)破壞應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元可以恢復(fù)社交缺陷并抑制皮質(zhì)酮水平。特別是在下丘腦中基因消除GR會(huì)降低社交行為，并在社交互動(dòng)后增加皮質(zhì)酮水平。沉默PVN CRH神經(jīng)元可以抑制皮質(zhì)酮水平的增加并阻止社交缺陷的發(fā)展（下圖）。

腸道共生微生物是抑制宿主應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元增加社會(huì)行為所必需的

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

PVN中CRH神經(jīng)元活動(dòng)的改變，可能是社交行為和應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)的原因

與此相反，adBNST CRH神經(jīng)元的這些效應(yīng)在ABX小鼠中未觀察到。此外，去腎上腺和藥物阻斷GR以及皮質(zhì)酮合成可以恢復(fù)微生物缺失小鼠的社交互動(dòng)行為。因此，該研究認(rèn)為，在沒(méi)有微生物組的小鼠中，社交行為和應(yīng)激反應(yīng)的失調(diào)更可能是由于PVN CRH神經(jīng)元的神經(jīng)活動(dòng)改變，而不是應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)的改變或PVN相關(guān)神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)改變。這項(xiàng)研究為共生菌通過(guò)特定途徑驅(qū)動(dòng)宿主行為的應(yīng)激應(yīng)對(duì)提供了證據(jù)。

神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使科學(xué)家能夠精確地研究受微生物組調(diào)節(jié)的神經(jīng)回路，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)微生物組介導(dǎo)的與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)回路的機(jī)制。

05

腸道內(nèi)腎上腺外類(lèi)固醇生成

壓力條件下大腦中的神經(jīng)元已經(jīng)得到了廣泛的研究，但腸道源的壓力信號(hào)尚未完全闡明。糖皮質(zhì)激素是一類(lèi)腎上腺皮質(zhì)激素，主要由腎上腺分泌，部分由腎上腺外系統(tǒng)分泌。

盡管腎上腺糖皮質(zhì)激素在應(yīng)對(duì)壓力中起著作用，但腸道中腎上腺外糖皮質(zhì)激素的生理作用仍未被理解。

腎上腺中的糖皮質(zhì)激素合成途徑涉及線粒體中的一系列步驟：

膽固醇經(jīng)過(guò)兩個(gè)速率限制酶（類(lèi)固醇急性調(diào)節(jié)蛋白和細(xì)胞色素P450家族11亞家族A成員1）轉(zhuǎn)化為孕酮。

孕酮經(jīng)3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶和CYP21A2催化生成孕酮和11-脫氧皮質(zhì)酮。

11-脫氧皮質(zhì)酮經(jīng)CYP11B1催化生成皮質(zhì)酮；

皮質(zhì)酮也可以通過(guò)11β-HSD1（11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1）和11β-HSD2（11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2）分別由11-脫氫皮質(zhì)酮合成。

基于合成皮質(zhì)酮的生化過(guò)程的基本區(qū)別，腎上腺外糖皮質(zhì)激素的生理作用被認(rèn)為與應(yīng)對(duì)壓力無(wú)關(guān)。

腸道上皮細(xì)胞對(duì)腎上腺外糖皮質(zhì)激素的合成貢獻(xiàn)

腸道上皮細(xì)胞是腎上腺外糖皮質(zhì)激素合成的主要產(chǎn)生者。小腸、大腸和闌尾中表達(dá)了參與類(lèi)固醇合成的關(guān)鍵酶，包括Cyp11a1和Cyp11b1。腸道糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為對(duì)腸道微環(huán)境有貢獻(xiàn)。研究表明，系統(tǒng)免疫挑戰(zhàn)會(huì)上調(diào)糖皮質(zhì)激素合成，并與腸道免疫細(xì)胞相互作用。炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNFα）和脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)激活促進(jìn)腸道糖皮質(zhì)激素合成。然而，白細(xì)胞介素1β（IL-1β）在體外模型中抑制腸道上皮細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)。

糖皮質(zhì)激素在腸道屏障功能和免疫調(diào)節(jié)中的作用

糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑地塞米松可增加上皮細(xì)胞的屏障功能，但與細(xì)胞因子聯(lián)合處理可能影響屏障功能。長(zhǎng)期使用地塞米松可能影響上皮細(xì)胞通透性和基因表達(dá)，從而改變細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。細(xì)菌內(nèi)毒素LPS注射后，腎上腺外組織產(chǎn)生的皮質(zhì)酮水平顯著增加。因此，腎上腺外糖皮質(zhì)激素主要具有免疫調(diào)節(jié)功能，與典型的應(yīng)激信號(hào)有所不同。

腸道糖皮質(zhì)激素合成在IBD中的降低及其與疾病發(fā)展的關(guān)系

腸道糖皮質(zhì)激素合成在炎癥性腸?。↖BD）患者中表達(dá)水平顯著降低，暗示腸道糖皮質(zhì)激素合成障礙可能參與了IBD的發(fā)展。腸道糖皮質(zhì)激素在炎癥期間起到抑制腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)的關(guān)鍵作用。然而，在腫瘤期間，Cyp11b1介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素合成抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫逃逸。這為腫瘤治療提供了有希望的治療靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)突顯了腸道糖皮質(zhì)激素合成在調(diào)節(jié)胃腸道疾病中的重要作用。

通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠的研究，了解到失去菌群會(huì)如何改變腸道的應(yīng)激反應(yīng)。在基線、免疫挑戰(zhàn)和應(yīng)激暴露條件下，無(wú)菌小鼠的腸道應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生改變。

在社會(huì)挫敗和急性束縛應(yīng)激條件下，糖皮質(zhì)激素合成基因表達(dá)差異

在社會(huì)挫敗和急性束縛應(yīng)激條件下，比較了SPF（無(wú)特定病原體動(dòng)物）小鼠和無(wú)菌小鼠的垂體、腎上腺和腸道的糖皮質(zhì)激素合成基因表達(dá)。簡(jiǎn)而言之，社會(huì)挫敗應(yīng)激后，SPF小鼠的結(jié)腸中的Crh和Ucn2基因表達(dá)上調(diào)，而GF小鼠中則保持不變，部分原因是GF小鼠基線水平的增加。

有趣的是，無(wú)論GF小鼠基線水平是否增加，在社會(huì)挫敗應(yīng)激后，Hsd11b1的下調(diào)在SPF小鼠和GF小鼠中都觀察到。另一項(xiàng)研究調(diào)查了GF小鼠腸道中糖皮質(zhì)激素合成的腸段特異性。急性束縛應(yīng)激和菌群的存在改變了GF小鼠回腸和結(jié)腸中Nr5a2（編碼LRH-1）和Hsd3b2的表達(dá)。然而，與回腸相比，結(jié)腸中的糖皮質(zhì)激素合成基因的改變更為顯著。

HPA軸對(duì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

這些研究表明：腸道糖皮質(zhì)激素合成可能是腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵途徑。腸道細(xì)菌如何影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的精確機(jī)制尚不清楚。腸道外腎上腺糖皮質(zhì)激素合成是一個(gè)值得研究的有希望的途徑。

06

基于益生菌和細(xì)菌的應(yīng)激反應(yīng)效應(yīng)

乳桿菌（Lactobacillus）

鼠李糖乳桿菌 (L. rhamnosus GG)

鼠李糖乳桿菌作為益生菌已經(jīng)使用了幾十年。

鼠李糖乳桿菌GG減輕了母體分離大鼠和高脂飲食小鼠中急性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。

鼠李糖乳桿菌JB-1通過(guò)膈下迷走神經(jīng)以應(yīng)變依賴(lài)的方式降低急性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。母鼠分離后，幼鼠立即表現(xiàn)出高皮質(zhì)酮水平。

口服鼠李糖乳桿菌R0011菌株（95%）和瑞士乳桿菌R0052菌株（5%）可以防止皮質(zhì)酮水平增加。

除了鼠李糖物種外，副干酪乳桿菌、植物乳桿菌、干酪乳桿菌和其他物種已被證明在各種模型中調(diào)節(jié)應(yīng)激。

副干酪乳桿菌 (L. paracasei )

副干酪乳桿菌Lpc-37的給藥慢性降低了由慢性日常約束應(yīng)激引起的皮質(zhì)酮水平。

副干酪乳桿菌HT6有效地防止了早期生活壓力社會(huì)經(jīng)歷引起的大腦GR表達(dá)變化。

副干酪乳桿菌PS23和植物乳桿菌PS128降低了早期生活壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。

干酪乳桿菌（L. casei）

干酪乳桿菌Shirota菌株降低了大鼠WAS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平和人類(lèi)學(xué)業(yè)壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇水平。

干酪乳桿菌DKGF7抑制慢性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。

植物乳桿菌 (L. plantarum)

植物乳桿菌CCFM8610和干酪乳桿菌M2-01-R02-S01（M2S01）在WAS和檸檬酸桿菌誘導(dǎo)的腸易激綜合征（IBS）模型中抑制皮質(zhì)酮水平。

植物乳桿菌LRCC5310、植物乳桿菌LRCC5314和天然乳桿菌BNR17抑制了慢性冷應(yīng)激和高脂飲食誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

路氏乳桿菌（L. reuteri）

路氏乳桿菌胞外多糖抑制氨芐青霉素誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。路氏乳桿菌ATCC-PTA-6475在傷口愈合過(guò)程中下調(diào)皮質(zhì)酮水平。

路氏乳桿菌NK33、約氏乳桿菌（L. johnsonii）分離株、約氏乳酸桿菌BS15和粘膜乳桿菌NK41抑制固定應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

其他乳桿菌

發(fā)酵乳桿菌(L. fermentum)CECT 5716減輕了WAS和母體分離誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。用熱滅活的發(fā)酵乳桿菌和德氏乳桿菌（ADR-159）治療可降低皮質(zhì)酮的基線水平并增加社交能力。

L.helveticus NS8可減少慢性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。用L.farciminis ML-7處理成功抑制了部分約束應(yīng)力誘導(dǎo)的HPA軸的激活。

然而，并非所有乳桿菌物種都對(duì)應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生下調(diào)作用，包括副干酪乳桿菌N1115、植物乳桿菌LP12407、植物乳菌LP12418，唾液乳桿菌UCC118、干酪乳桿菌CRL431、唾液乳桿菌HA113。此外，與安慰劑組相比，著名的益生菌鼠李糖乳桿菌JB-1不能改變皮質(zhì)醇并釋放壓力。

雙歧桿菌 (Bifidobacterium)

除了乳酸桿菌外，雙歧桿菌是另一個(gè)已被廣泛研究用于應(yīng)激調(diào)節(jié)的細(xì)菌屬。

B. subtilis在GF小鼠中的單克隆作用減弱了約束應(yīng)激誘導(dǎo)的ACTH和皮質(zhì)酮水平的增加。

青春雙歧桿菌NK98、青春雙歧桿菌IM38和長(zhǎng)雙歧桿菌NK46抑制固定應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

假鏈狀雙歧桿菌B. pseudocatenulatum CECT 7765和雙歧雙歧桿菌B.bifidum G9-1（BBG9-1）減輕了母體分離引起的皮質(zhì)酮水平升高。

B.breve菌株M2CF22M7和CCFM1025減少了UCMS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮產(chǎn)生。

在一項(xiàng)臨床研究中，長(zhǎng)雙歧桿菌1714的給藥降低了應(yīng)激誘導(dǎo)事件后的應(yīng)激激素水平。

同樣，并非所有雙歧桿菌物種都參與應(yīng)激調(diào)節(jié)，包括嬰兒雙歧桿菌35624、短雙歧桿菌UCC2003、長(zhǎng)雙歧桿菌1714、短芽孢桿菌1205。

益生菌混合物

結(jié)合乳酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌混合物也具有應(yīng)激調(diào)節(jié)作用。L.helveticus R0052和B.longum R0175（Probio'Stick?）降低了WAS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

用益生菌瑞士乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、干酪乳桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌聯(lián)合治療可抑制UCMS大鼠的ACTH和皮質(zhì)酮水平。

然而，不同細(xì)菌相互作用的機(jī)制可能很復(fù)雜。相反，母體使用B. animalis subsp. actis BB-12?和Propionibacterium jensenii 702可以增加新生兒皮質(zhì)醇的水平。

其他不常見(jiàn)的益生菌

其他不常用作益生菌的細(xì)菌也在較小程度上調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)的激素。GF小鼠中大腸桿菌而非脆弱擬桿菌的單克隆作用降低了皮質(zhì)酮的基礎(chǔ)水平。給予克雷伯菌和大腸桿菌增加了皮質(zhì)酮的基線水平。吳等人用抗生素（氨芐青霉素、萬(wàn)古霉素和甲硝唑；AVM）聯(lián)合治療小鼠，發(fā)現(xiàn)與全譜ABX治療的小鼠相比，社交行為得到了保護(hù)，應(yīng)激反應(yīng)受到了抑制。當(dāng)將AVM腸道微生物群移植到GF受體小鼠時(shí)，保留的社會(huì)行為和減少的應(yīng)激反應(yīng)被轉(zhuǎn)移，表明AVM微生物群中的腸道細(xì)菌發(fā)揮了積極作用。

糞腸球菌——在社交活動(dòng)中促進(jìn)社交行為并抑制皮質(zhì)酮水平升高的關(guān)鍵細(xì)菌

糞腸球菌（Enterococcus faecalis）是一種乳酸菌，對(duì)抗生素和許多其他壓力源具有耐藥性。糞腸球菌在宿主中的功能作用是多方面的，并且具有菌株特異性。

糞腸球菌是一種常見(jiàn)于尿路感染的常見(jiàn)病原體。另一方面，糞腸球菌已被廣泛用作益生菌或食品添加劑。

糞腸球菌在ABX和GF小鼠中的定殖可以促進(jìn)它們的社交行為，但只抑制ABX小鼠的皮質(zhì)酮水平，而不是GF小鼠。

糞腸球菌可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和宿主行為

糞腸球菌EC-12菌株降低了焦慮反應(yīng)，并改變了前額葉皮層中去甲腎上腺素和加壓素的受體。

糞腸球菌SF3B菌株和EF-2001菌株已被證明可以緩解結(jié)腸炎誘導(dǎo)的腸道神經(jīng)傳遞和病理。此外，糞腸球菌可以合成酪胺和苯乙胺，這兩種神經(jīng)活性分子被稱(chēng)為微量胺，能夠調(diào)節(jié)宿主神經(jīng)系統(tǒng)。

物質(zhì)P刺激糞腸球菌V583菌株中酪胺和乳酸的產(chǎn)生，并增強(qiáng)腸道體外模型中的細(xì)胞毒性和細(xì)菌移位。

糞腸球菌AG5可增加宿主中的長(zhǎng)鏈和短鏈脂肪酸，這可能通過(guò)間接方式間接影響神經(jīng)系統(tǒng)。

一份報(bào)告發(fā)現(xiàn)，小鼠感染致病性糞腸球菌菌株K9和CP-1，會(huì)急性增加皮質(zhì)酮，這表明糞腸球菌可以改變宿主中的糖皮質(zhì)激素信號(hào)。臨床上，糞腸球菌存在于89.3%的健康對(duì)照組中，而只存在于58.3%的神經(jīng)發(fā)育障礙、58.3%的混合特異性發(fā)育障礙和55.6%的表達(dá)和接受語(yǔ)言障礙。

此外，糞腸球菌的給藥對(duì)母體免疫激活的后代的重復(fù)行為和焦慮樣行為沒(méi)有產(chǎn)生任何影響。

總之，腸道細(xì)菌對(duì)宿主情緒和應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生影響的分子和細(xì)胞機(jī)制將在未來(lái)進(jìn)行研究。盡管在動(dòng)物研究中微生物群對(duì)HPA軸有顯著影響，但還需要更多的臨床研究來(lái)支持使用益生菌緩解人類(lèi)壓力水平的概念。

07

基于益生元和合生元的應(yīng)激反應(yīng)效應(yīng)

益生元是從食物中提取的不可消化成分，用于促進(jìn)微生物（主要在胃腸道中）的生長(zhǎng)。

合生元是將益生元和益生菌結(jié)合起來(lái)，對(duì)宿主產(chǎn)生協(xié)同作用。

先前的研究表明，益生元和合生元治療都可以改變嚙齒動(dòng)物模型中的皮質(zhì)酮水平。很少有研究調(diào)查益生元和壓力暴露之間的相互作用及其對(duì)控制皮質(zhì)酮水平的影響。

低聚果糖和低聚半乳糖

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）治療對(duì)成年小鼠產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁作用。

此外，GOS 和 FOS?+?GOS的組合可有效下調(diào)強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)引起的急性應(yīng)激誘發(fā)的皮質(zhì)酮。有趣的是，F(xiàn)OS 和 GOS 處理中 Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides 的相對(duì)豐度有所增加，而脫硫弧菌、瘤胃球菌、Allobaculum、Turicibacter、乳酸桿菌、雙歧桿菌的相對(duì)豐度降低。

然而，另外兩項(xiàng)使用不同益生元化合物的研究并沒(méi)有對(duì)不可避免的壓力（GOS、聚葡萄糖和糖蛋白乳鐵蛋白）或社會(huì)破壞壓力（人乳低聚糖3 '唾液?；樘腔? '唾液?；樘牵┮鸬钠べ|(zhì)酮產(chǎn)生抑制作用。研究人員推測(cè)各種化合物、治療持續(xù)時(shí)間和治療開(kāi)始時(shí)間都會(huì)影響益生元的效果。

低聚甘露糖

除了壓力暴露之外，低聚甘露糖 (MOS) 的長(zhǎng)期治療降低了 5xFAD 轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默氏病小鼠模型血清中皮質(zhì)酮和 CRH 的基線水平，但野生型小鼠沒(méi)有這種情況。此外還發(fā)現(xiàn) MOS 會(huì)增加血清和糞便中的丁酸鹽水平，并與血清皮質(zhì)酮呈負(fù)相關(guān)。然而，另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，MOS 治療降低了野生型 Whistar 大鼠成年期的血漿皮質(zhì)酮水平。有趣的是，藥物誘導(dǎo)的便秘大鼠模型表現(xiàn)出較高的 ACTH 和較低的皮質(zhì)酮水平，而菊粉和低聚異麥芽糖可使其正?；?。

其他益生菌和益生元聯(lián)合治療

益生元和益生菌的合生治療很復(fù)雜，并且有多種組合。迄今為止，還沒(méi)有研究使用相同的細(xì)菌菌株和益生元化合物配方來(lái)調(diào)節(jié)壓力。

在暴露于慢性日常約束應(yīng)激的大鼠中，將麥芽糊精L. paracasei DKGF1與仙人掌提取物相結(jié)合，以時(shí)間依賴(lài)的方式抑制約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。

益生菌L.gasseri 505抑制UCMS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。添加柘樹(shù)葉提取物不會(huì)對(duì)皮質(zhì)酮產(chǎn)生額外影響。在急性應(yīng)激中，在大鼠中，L. casei 54-2-33和菊粉的聯(lián)合治療可以降低加迷宮誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。很少有研究采用合生元策略來(lái)緩解應(yīng)激反應(yīng)和皮質(zhì)酮，這可能是因?yàn)槿狈﹃P(guān)于益生菌和益生元的機(jī)制觀點(diǎn)的基礎(chǔ)。

08

微生物群直接調(diào)節(jié)類(lèi)固醇生物合成和代謝

類(lèi)固醇生成是在宿主體內(nèi)將膽固醇轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇的生物合成過(guò)程。在糖皮質(zhì)激素中，膽固醇通過(guò)幾種關(guān)鍵酶（包括孕烯醇酮、黃體酮和脫氧皮質(zhì)酮）經(jīng)過(guò)幾個(gè)步驟轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮。然后皮質(zhì)酮代謝為醛固酮。有趣的是，一些研究支持本地微生物直接調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)類(lèi)固醇合成的假設(shè)。本節(jié)討論從頭細(xì)菌將膽固醇轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇的潛在候選細(xì)菌，這可能會(huì)干擾糖皮質(zhì)激素類(lèi)固醇的合成。

細(xì)菌中類(lèi)固醇的生物合成——是直接影響類(lèi)固醇激素水平的一種方式

在瘤胃球菌 (R.) gnavus、Bacteroides (B.) Acidifaciens 和 Clostridium (C.) scindens 培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)孕烯醇酮治療無(wú)氧條件下48小時(shí)可合成雄激素類(lèi)固醇；研究人員使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)量了類(lèi)固醇途徑中間體的水平。

在細(xì)菌條件培養(yǎng)基中檢測(cè)到羥基孕烯醇酮、孕酮、脫氫表雄酮、睪酮。同樣，相同的細(xì)菌菌株可以在體外將羥基孕烯醇酮代謝為黃體酮、脫氫表雄酮和睪酮。然而，R. gnavus 和 B. Acidifaciens 沒(méi)有表現(xiàn)出任何膽固醇、皮質(zhì)醇或醛固酮的代謝能力。

此外，孕烯醇酮和羥基孕烯醇酮在其他共生菌株中的處理，包括糞腸球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌27、奇異變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、溶血葡萄球菌、大腸桿菌，產(chǎn)生了陰性結(jié)果，表明細(xì)菌在類(lèi)固醇中間體代謝中的特異性。

類(lèi)固醇激素代謝——可能是細(xì)菌影響宿主激素水平的另一種途徑

從水甲蟲(chóng)的腸道中分離出兩種芽孢桿菌菌株，HA-V6-3 和 HA-V6-11，并表明它們能夠代謝孕烯醇酮。 

其他證據(jù)表明，吲哚和糞臭素這兩種腸道細(xì)菌衍生的色氨酸發(fā)酵代謝產(chǎn)物，可以抑制類(lèi)固醇生成的限速酶CYP11A1，從而減少孕烯醇酮。

此外，睪酮缺乏與抑郁癥狀有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)從抑郁癥患者中分離出的新金分枝桿菌（Mycobacterium neoaurum）可以將睪酮降解為雄烯二酮。

在新金分枝桿菌中鑒定出一個(gè)編碼3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶的基因，該基因可降解睪酮。將3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶引入大腸桿菌中，產(chǎn)生3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶產(chǎn)生菌。產(chǎn)生3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶的大腸桿菌在ABX小鼠中的定殖誘導(dǎo)了抑郁樣行為。

最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究調(diào)查了給C57BL/6小鼠服用Thauera菌株GDN1的效果。GDN1是一種具有分解代謝睪酮能力的β變形菌。結(jié)果表明，GDN1菌株的給藥導(dǎo)致血清雄激素水平顯著降低，并在糞便提取物中檢測(cè)到雄激素環(huán)切割代謝產(chǎn)物，這表明能夠分解代謝雄激素的腸道細(xì)菌，可能調(diào)節(jié)宿主循環(huán)雄激素水平，并有可能作為益生菌用于高雄激素血癥的替代治療。

C. scindens細(xì)菌，通過(guò)側(cè)鏈裂解將糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為雄激素

盡管沒(méi)有研究表明特定細(xì)菌的能力可以直接影響皮質(zhì)酮水平，但弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的 Hylemon 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，C. scindens 是一種從人類(lèi)糞便中分離出來(lái)的細(xì)菌，可以通過(guò)側(cè)鏈裂解的機(jī)制將糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為雄激素。

C. scindens通過(guò)desD編碼的鈉依賴(lài)性皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌中。然后，皮質(zhì)醇可以通過(guò)甾體-17,20-脫模酶（一種由desAB編碼的假定轉(zhuǎn)酮醇酶）代謝為11β-OHA（11β-氫-氰基甾-4-烯-3,17-二酮）。11βOHA可以通過(guò)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被泵出細(xì)胞。目前尚不清楚是否有細(xì)菌具有將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為其他類(lèi)固醇的相似機(jī)制。

微生物參與皮質(zhì)酮合成的新機(jī)制

Hylemon實(shí)驗(yàn)室的另一項(xiàng)研究在Eggerthella lenta（以前稱(chēng)為真桿菌）的細(xì)胞提取物中發(fā)現(xiàn)了一種皮質(zhì)類(lèi)固醇21-羥化酶。有趣的是，21羥化酶使用脫氧皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮作為底物。這可能是哺乳動(dòng)物中微生物將類(lèi)固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮的另一種機(jī)制。

然而，在壓力暴露后的嚙齒類(lèi)動(dòng)物中均未報(bào)告C.scindens和Eggertella lenta，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們?cè)谖⑸锝M缺乏的嚙齒動(dòng)物的腸道中定植。

從皮質(zhì)酮的生物合成和代謝角度來(lái)看，一些細(xì)菌可以促進(jìn)皮質(zhì)酮前體，而另一些細(xì)菌則有相反的效果。因此，確定一種單一的途徑來(lái)闡明在無(wú)菌和ABX（類(lèi)似的廣譜抗生素藥物組合）治療的小鼠中發(fā)現(xiàn)的高皮質(zhì)酮仍然具有挑戰(zhàn)性。該領(lǐng)域在腸道中面臨著一種高度復(fù)雜的情況，這種情況會(huì)調(diào)節(jié)應(yīng)激激素和應(yīng)激誘導(dǎo)的行為異常。

09

臨床意義

與壓力相關(guān)的疾病，例如腸易激綜合癥（IBS），通常涉及微生物失調(diào)。 IBS 是一種胃腸道并發(fā)癥，其特征是腹部不適、排便方式改變以及伴隨的焦慮等癥狀，影響著 5-10% 的人口。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，IBS 的確切病因仍然難以捉摸，公認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括遺傳、飲食、心理壓力和腸道微生物組組成。

IBS患者中微生物代謝物的改變

研究表明，與健康對(duì)照相比，IBS 患者的 α 多樣性降低，并且 21 種細(xì)菌種類(lèi)的相對(duì)豐度存在顯著差異。 IBS 亞型在腸道微生物群衍生的代謝物中表現(xiàn)出明顯的改變：

便秘為主的 IBS (IBS-C) 表現(xiàn)為糞便膽汁酸濃度降低；

腹瀉為主的 IBS (IBS-D) 則表現(xiàn)為初級(jí)膽汁酸升高，這可能歸因于腸道微生物群組成的變化。

微生物群在IBS患者中的作用

研究表明，IBS-D 中的特定細(xì)菌，如瘤胃球菌Ruminococcus gnavus，可以通過(guò)產(chǎn)生苯乙胺和色胺來(lái)刺激血清素生物合成，從而加速腸道蠕動(dòng)。 

研究發(fā)現(xiàn)，在一些 IBS 患者中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)氣克雷伯菌（Klebsiella aerogenes）可增強(qiáng)組胺的產(chǎn)生，通過(guò)組胺 4 受體信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏。

值得注意的是，可以通過(guò)人類(lèi) IBS 患者的糞便微生物群移植 (FMT) 到 GF 接受者來(lái)建立 IBS 動(dòng)物模型。這種方法有效地復(fù)制了在人類(lèi) IBS 患者中的胃腸道和焦慮癥狀。

IBS 患者的應(yīng)激反應(yīng)激素水平

壓力暴露是發(fā)生 IBS 的已知危險(xiǎn)因素，通常影響腸道蠕動(dòng)和 HPA 軸。 IBS 患者的應(yīng)激反應(yīng)激素水平與健康人不同。

研究表明，急性精神壓力會(huì)導(dǎo)致 IBS 患者血漿 CRH 和 ACTH 顯著升高。此外，Dinan組顯示，CRH輸注后，IBS患者的ACTH和皮質(zhì)醇釋放增加。

結(jié)腸擴(kuò)張（CRD）是一種檢測(cè)內(nèi)臟敏感性的方法，在IBS動(dòng)物模型中，導(dǎo)致PVN CRH神經(jīng)元中c-Fos表達(dá)升高，血漿CRH、ACTH和皮質(zhì)酮水平升高。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，與健康受試者相比，患有IBS的個(gè)體表現(xiàn)出應(yīng)激激素分泌增加和微生物群失調(diào)。

10

結(jié) 語(yǔ)

應(yīng)對(duì)壓力是動(dòng)物面對(duì)可能對(duì)身體有害的危及生命事件的重要策略。壓力失調(diào)與情感性疾病密切相關(guān)。新冠肺炎大流行使壓力相關(guān)疾病的全球流行率急劇上升，這對(duì)社會(huì)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

最近的研究表明，腸道微生物群不僅出現(xiàn)在壓力暴露的背景下，而且還起著“活性調(diào)節(jié)劑”的作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。這也就是我們開(kāi)頭提到的“胃里有蝴蝶”的撲騰感源于腸道微生物。

腸道微生物直接和局部調(diào)節(jié)類(lèi)固醇生成，可能改變應(yīng)激激素水平。然后，應(yīng)激激素信號(hào)可以通過(guò)確定的途徑、腎上腺外類(lèi)固醇生成、自主神經(jīng)系統(tǒng)和各種細(xì)菌成分傳播到大腦。最終，大腦接收來(lái)自微生物的信息，并對(duì)PVN和其他大腦區(qū)域做出充分反應(yīng)。

此外，大腦決定的應(yīng)對(duì)和適應(yīng)機(jī)制可以改變基于行為和內(nèi)分泌功能的輸出。然后，微生物可以進(jìn)一步適應(yīng)宿主在壓力下的生理機(jī)能。這種從腸道微生物群開(kāi)始的控制環(huán)路是基于目前對(duì)腸道微生物和壓力之間相互作用的理解。

腸道微生物調(diào)節(jié)行為的分子和細(xì)胞機(jī)制、途徑和回路在很大程度上尚未完全探索。識(shí)別導(dǎo)致和影響應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)菌和細(xì)菌相關(guān)因素，將有利于使用基于微生物組的療法進(jìn)行替代醫(yī)學(xué)創(chuàng)新。

隨著對(duì)微生物與宿主交互作用機(jī)制的深入研究，腸-腦軸在心理疾病發(fā)生和治療中的重要性將越來(lái)越受到重視。腸道菌群將成為預(yù)防和干預(yù)這類(lèi)疾病的新靶點(diǎn)。

主要參考文獻(xiàn)

Lai TT, Liou CW, Tsai YH, Lin YY, Wu WL. Butterflies in the gut: the interplay between intestinal microbiota and stress. J Biomed Sci. 2023 Nov 28;30(1):92. 

Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Corticosteroids: Mechanisms of Action in Health and Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Feb;42(1):15-31, vii. 

Huang ST, Wu K, Guo MM, Shao S, Hua R, Zhang YM. Glutamatergic and GABAergic anteroventral BNST projections to PVN CRH neurons regulate maternal separation-induced visceral pain. Neuropsychopharmacology. 2023 Nov;48(12):1778-1788.

本文由“健康號(hào)”用戶(hù)上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

蝴蝶效應(yīng)的現(xiàn)實(shí)例子(蝴蝶效應(yīng)的例子)
玉蝴蝶泡水喝的禁忌
蝴蝶雨天能飛的原因
健身房蝴蝶機(jī)使用教程
蝴蝶梅夏季怎么養(yǎng)
有哪些祛除蝴蝶斑方法
孕婦練蝴蝶式瑜伽有益盆骨助順利分娩
找中老年人健康舞蝴蝶飛飛？
健身房的器材及其使用方法
蝶生健康

網(wǎng)址: 腸道里的“蝴蝶”及其蝴蝶效應(yīng)與壓力有何關(guān)系？ http://www.gysdgmq.cn/newsview203564.html