免疫治療能增強宿主清除腫瘤細胞和病毒的能力，并已產生了令人矚目的臨床成果。但在長時間暴露于相關抗原后，CD8+T細胞會進入一種特異性的分化狀態(tài)，即為耗竭型T細胞，這成為免疫治療在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展中發(fā)揮有效抗病毒或抗腫瘤作用的主要障礙之一。越來越多的相關研究證實，耗竭型T細胞形成中經歷了代謝不足并伴隨著信號分子通路和表觀遺傳學的整體改變，這導致了有效免疫反應的抑制和免疫檢查點治療的無效。2020年10月瑞士洛桑大學的研究人員于《Nature Metabolism》雜志發(fā)表了一篇名為“Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion”的綜述，對T細胞耗竭轉化過程的代謝與表觀遺傳學調控進行了系統(tǒng)性概述。

T細胞激活后，原始CD8+T細胞（na?ve CD8+T cell）會分化為效應T細胞或記憶T細胞，這一過程需要代謝重組產能支持。原始T細胞主要通過氧化磷酸化產能，但在激活后，則通過PI3K-Akt-mTOR通路的調控而發(fā)生代謝改變以支持其分化為效應性T細胞，從而轉變?yōu)橐蕾囉谟醒跆墙徒夤┠芤灾С制淇焖俚姆只桶l(fā)揮效應。與之相對應的，抗原清除后持續(xù)存在的記憶性T細胞代謝特征表現(xiàn)為高水平的氧化磷酸化和自噬。另外，線粒體的動態(tài)也與T細胞代謝相聯(lián)系，以支持細胞分化或在應激條件下的能量需求和免疫反應。在效應T細胞中，T細胞受體(TCR)信號促進線粒體分裂并導致較低的呼吸活動。相比之下，記憶T細胞含有相對較大的線粒體質量，線粒體具有融合的超微結構和相對較高的備用呼吸能力(SRC)；這些特性被認為是在沒有抗原刺激的情況下支持這些細胞的生存。但是，在腫瘤或慢性病毒感染情況下，由于受到持續(xù)的抗原刺激，T細胞出現(xiàn)耗竭型表型。

耗竭型T細胞的特征包括：抑制性受體表達升高，TCR受刺激后效應降低，增殖能力降低。研究也證實耗竭型T細胞也表現(xiàn)出明顯特有的表觀遺傳學特征，這也導致了免疫治療效果欠佳。與效應性T細胞和記憶性T細胞相反，耗竭型T細胞表現(xiàn)為代謝不足與線粒體呼吸功能和糖酵解抑制；另外，T細胞耗竭的進程也與內質網壓力信號反應升高有關。這些發(fā)現(xiàn)證實了T細胞代謝重編程對T細胞分化和效應的重要性，并提示代謝不足可能會加劇耗竭型T細胞的生成。

在這篇綜述中，作者總結了腫瘤和病毒感染時相應的T細胞分化及代謝改變，討論了T細胞耗竭與代謝、表觀遺傳調控的聯(lián)系。此外，還討論了如何利用代謝調控來調控耗竭型T細胞，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤和抗病毒免疫。

耗竭型T細胞如休息或者垂死的戰(zhàn)士  

在慢性疾病中機體免疫系統(tǒng)持續(xù)暴露于抗原和激活信號后，例如在慢性病毒感染或癌癥發(fā)展期間，CD8+ T細胞分化為一種終末分化狀態(tài)，稱為耗竭型T細胞。在T細胞耗竭的發(fā)展過程中，CD8+ T細胞逐漸失去效應細胞因子的產生和增殖潛能，抑制受體PD-1、Tim-3和Lag-3的表達逐漸增加。耗竭型T細胞的生理意義主要是防止在慢性感染中的過度病理學免疫。

有研究表明，耗竭型T細胞并非是從終末期的效應性T細胞轉變而來，而是從記憶性T細胞前體而來，這意味著持續(xù)的或被擾亂的T細胞激活信號可以阻礙記憶性T細胞分化并促進耗竭型T細胞分化表型。值得注意的是，耗竭型T細胞是一類具有異質性的細胞群，具有不同分化階段和對應的特征。如早期耗竭型T細胞可以被PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade, ICB）逆轉后而恢復一定的增殖和免疫效應力；而終末期階段的耗竭型T細胞即使抗原刺激消失也會特征性的持續(xù)表達抑制性受體，增殖能力和效應力也極低，也不能被PD-1抑制劑治療而恢復其抗腫瘤或抗病毒效能。

研究表明，一類特異性表達TCF-1（T-cell factor 1）的CD8+T細胞，表現(xiàn)出干細胞性質：包括自我修復，增殖，分化為耗竭型T細胞，在LCMV clone13感染和腫瘤的小鼠中，通過PD-1抗體治療，這類細胞的這些能力可以被進一步增強。這一特異類型的T細胞，即是前體耗竭型T細胞，表達高水平的CXCR5，SLAMF6和TCF-1。研究證實TCF-1表達水平對這類細胞形成和干細胞表型維持具有重要意義。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，在慢性病毒感染的早期，TCF-1可拮抗終末期效應性T細胞的形成并促進前體耗竭型T細胞的形成；并且，在抗PD-1治療后，這一前體耗竭型T細胞是逐漸分化為終末期耗竭型T細胞的主要亞型。有研究表明，TCF-1協(xié)同一些其他轉錄因子調控了從前體耗竭型T細胞到終末期耗竭型T細胞這一多層級性的分化過程（圖1）。這些觀察結果表明，T細胞衰竭的分化程序最終將T細胞鎖定在一個永久性的功能失調狀態(tài)，從而阻礙了T細胞的病毒特異性和腫瘤免疫反應。然而，但在TCF-1特異性細胞中，決定其向耗竭型T細胞分化和維持其干細胞樣表型的潛在機制和激活過程大部分仍是未知的。

圖1.耗竭型T細胞的特征和表觀遺傳學重組    

環(huán)境調節(jié)使T細胞分化和耗竭發(fā)生偏斜   

1.免疫調節(jié)細胞  

除了慢性的TCR刺激，在腫瘤微環(huán)境(TME)中多種免疫抑制因素可以影響T細胞分化并驅動T細胞衰竭，包括細胞因子環(huán)境、營養(yǎng)剝奪和暴露于免疫抑制分子 (圖2)。Treg細胞經常在TME中異常積聚并表達免疫抑制分子，包括細胞因子IL-10、IL-35和TGF-β，進而抑制T細胞的抗腫瘤反應。腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)中Treg細胞與CD8+ T細胞的比值升高通常與許多癌癥類型抗PD-1治療后的預后不良有關。此外，最近的研究表明，在B16黑色素瘤腫瘤模型中，腫瘤內Treg細胞通過IL-10和IL-35的合作促進TILs中的CD8+T細胞衰竭。腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的大量積累也被證明會削弱T細胞介導的抗腫瘤反應，并通過IL-10的產生和PD-L1的表達而促進T細胞衰竭。此外，漿細胞樣樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)、未成熟樹突狀細胞(mature dendritic cells, MDSCs)和骨髓源性抑制細胞(myelid -derived suppressor cells, MDSCs)在TME中表達高水平的PD-L1而低水平的共刺激配體，它們的聚集也可能導致T細胞衰竭。這些免疫調節(jié)細胞還通過產生免疫抑制代謝物和消耗免疫支持營養(yǎng)素來抑制T細胞的免疫反應。

2. 營養(yǎng)剝奪  

TME中的葡萄糖缺乏主要是由癌細胞消耗葡萄糖增加引起的，在小鼠黑素瘤和肉瘤模型中，研究證實葡萄糖缺乏可以抑制TILs的殺瘤活性。此外，由于DCs、MDSCs和TAMs中精氨酸酶和吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)的高表達，氨基酸(如精氨酸和色氨酸)的缺失可能進一步損害代謝適應性，并改TILs的激活和分化程序。從機制上講，IDO高活性能從TME中消耗色氨酸，從而損害T細胞功能，可能是通過激酶GCN2的激活損害mTOR活性引起的。此外，由色氨酸降解產生的犬尿氨酸通過激活芳香羥基受體而對T細胞免疫具有抑制作用；精氨酸消耗會導致T細胞增殖、細胞因子產生和TCR表達的下降。T細胞的激活被證明也需要大量的蛋氨酸，蛋氨酸作為細胞甲基化過程中甲基群的供體，使T細胞分化所需的表觀遺傳重編程成為可能。此外，最近的一項研究證明了絲氨酸從頭生物合成對T細胞擴增應答細菌感染的重要性。盡管葡萄糖、色氨酸、精氨酸、蛋氨酸和絲氨酸在T細胞激活和效應功能中的重要作用已被證明，但它們在T細胞耗竭中的作用仍未確定。有趣的是，在慢性LCMV感染過程中，PD-1信號被證明可以阻斷有氧糖酵解，并誘導病毒抗原特異性的CD8+T細胞代謝損傷表型。此外，來自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染患者的病毒抗原特異性耗竭型CD8+ T細胞表現(xiàn)出代謝適應度下降?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明營養(yǎng)剝奪可能導致腫瘤和慢性病毒感染中的T細胞出現(xiàn)耗竭。

除了營養(yǎng)外，在慢性感染和腫瘤中，缺氧或假性缺氧引起的低氧是另一個抑制T細胞功能的關鍵因素。缺氧誘導因子(HIF)是缺氧反應的關鍵因子，在缺氧和脯氨酸羥化酶失活的情況下被激活。有趣的是，在慢性LCMV感染和黑色素瘤腫瘤中，HIF信號是誘導糖酵解所必需的，這被認為是一種效應特征。例如，在慢性感染期間激活HIF會導致T細胞過度激活，而在肺癌和黑色素瘤中從T細胞中刪除HIF則會損害腫瘤誘導T細胞的活性，并導致T細胞激活表型的減少。有趣的是，在腫瘤模型中，如黑色素瘤和結腸癌，通過操縱腫瘤細胞的氧化代謝來降低缺氧可以改善T細胞的功能。有報道稱腫瘤耗氧量升高與T細胞衰竭和受抑的免疫反應有關。然而也有報道稱，缺氧會增加共抑制受體的表達并抑制T細胞效應功能。這種差異可能是由缺氧持續(xù)時間、所使用的遺傳小鼠模型和培養(yǎng)條件中的營養(yǎng)物質造成的，這些因素在很大程度上影響了T細胞代謝適應的結果。因此，未來的研究需闡明缺氧反應在CD8+ T細胞耗竭和分化程序中的作用。

3. 有害的代謝物  

癌癥細胞的高有氧糖酵解伴隨著乳酸分泌的增多，導致TME內乳酸富集，而細胞外高乳酸水平已經被證明通過未知的機制阻礙T細胞的增殖和功能。鑒于乳酸可以通過乳酸脫氫酶B生成丙酮酸和NADH，乳酸轉化為丙酮酸引起的丙酮酸生成失衡和NADH/NAD+比值升高可能會阻礙有氧糖酵解，從而破壞T細胞的增殖和效應功能。然而，乳酸誘導的代謝轉變是否會導致T細胞耗竭仍未知。此外，TME是一種富含脂質的微環(huán)境，這是由于癌細胞中旺盛的新生脂肪酸合成活性以及脂肪細胞和脂肪細胞樣成纖維細胞的積累。據報道，這些腫瘤相關脂質可調節(jié)各種細胞類型的免疫抑制特征，包括TAMs、MDSCs和DCs。此外，近期有研究報道，非小細胞肺癌患者TILs中PD-1highCD8+T細胞的脂質含量高于PD-1lowCD8+T細胞，提示脂質代謝可能導致T細胞耗竭。支持這種假說的是，在B16黑素瘤模型中T細胞衰竭被證實是ER（內質網）應激反應激活導致CD8+T細胞中膽固醇攝取異常增加所驅動的。但也有報道稱，CD8+T細胞的漿膜膽固醇水平升高，使TCR聚集增加，從而促進免疫突觸形成。抑制膽固醇酯化增強了T細胞效應功能和抗腫瘤反應，從而突出了膽固醇在T細胞免疫中的有利作用。此外，促進脂質分解代謝可顯著提高CD8+ TILs在小鼠黑色素瘤模型中的效應功能和腫瘤的殺傷活性；因此，脂質積累和分解代謝可能調節(jié)不同的T細胞抗腫瘤反應。有趣的是，在壞死細胞引起的TME中，高水平的細胞外鉀已被證明會阻礙效應功能和CD8+TILs中的PI3K-Akt-mTOR信號。出乎意料的是，腫瘤間質液中升高的鉀水平可能會促進TILs獲得干細胞特性，進而通過促進自噬、獨特的代謝程序和調控衰竭和效應功能的基因組位點組蛋白乙?；慕档蛠肀ＷoCD8+TILs的抗腫瘤能力。除了鉀，在B16F10黑色素瘤模型中，金屬硫蛋白(調節(jié)細胞內鋅代謝和某些鋅指轉錄因子，如GATA-3和IKZF2)的表達被發(fā)現(xiàn)在單核細胞洗脫時功能失調的CD8+ TILs中上調。此外，基因靶向GATA-3可能通過增加細胞因子的產生來提高抗腫瘤活性，這表明鋅在T細胞中的代謝可能也協(xié)調了分化程序和消耗程序。這些發(fā)現(xiàn)表明，特異性微環(huán)境應激可能引導T細胞的分化，并刺激T細胞的充分激活，從而通過迫使腫瘤特異性T細胞向干細胞樣T細胞分化，從而保持其抗腫瘤能力。

圖2. 微環(huán)境的挑戰(zhàn)偏轉T細胞分化和耗竭   

耗竭型T細胞中的表觀遺傳學重組  

雖然終末期耗竭型T細胞表達大量的PD-1，但由于固定的表觀遺傳學特征，PD-1阻斷治療只部分增加TCR信號，并不能引起持久的效應功能；因此，PD-1阻斷治療可能無法完全重新激活終末耗竭型T細胞，或通過將耗竭型T細胞轉化為記憶T細胞提供持久的抗腫瘤反應。有趣的是，CD8+ TILs的染色質結構在T細胞耗竭的發(fā)展過程中逐漸改變。同樣，對慢性LCMV感染后耗竭的T細胞染色質的易及性檢測表明，耗竭的T細胞顯示出與效應T細胞和記憶T細胞不同的染色質表型；這些發(fā)現(xiàn)表明：耗竭是一種特定的T細胞的命運，且與染色質表型的明顯變化有關。

最近的研究表明，DNA結合蛋白TOX對T細胞耗竭的發(fā)展至關重要，并參與慢性病毒感染和腫瘤中的T細胞耗竭過程中發(fā)生的表觀遺傳重塑。研究表明，在急性LCMV感染期間，對病毒特異性CD8+ T細胞的TOX刪除并不能阻止效應T細胞和記憶T細胞的形成；然而，在慢性LCMV感染和腫瘤的情況下，TOX缺陷確實與CD8+ T細胞更好的抗病毒和抗腫瘤活性，以及抑制受體的表達減少相關。但是，在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展過程中，TOX缺陷的CD8+ T細胞不能存活，這表明，在長期暴露于抗原的情況下，TOX介導的信號和表觀遺傳程序對于維持耗竭型T細胞的生存是必要的。除TOX外，核受體轉錄因子NR4a已被證明通過協(xié)調CD8+ TILs和嵌合抗原受體(CAR) T細胞中耗竭相關的表觀遺傳和轉錄組學變化來驅動T細胞耗竭。在腫瘤特異性CD8+ T細胞和CAR - T細胞的過繼細胞轉輸中，NR4a的缺失提高了T細胞抗腫瘤活性。有趣的是，在CD8+ TILs中，TOX和NR4a之間的相互調節(jié)可能進一步加強耗竭型T細胞的表型和表觀遺傳學。此外，由DNMT3A酶引起的DNA甲基化在染色質易及性中起著關鍵作用，也被證明對T細胞耗竭有作用?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)證明了表觀遺傳改變在協(xié)調T細胞衰竭中的重要性；然而是否其他細胞性的改變，特別是代謝不足和應激反應，是導致T細胞耗竭的表觀遺傳重編程所必需的，尚需進一步研究。

圖3. 耗竭型T細胞中的代謝改變與表觀遺傳學的交互作用 

線粒體適應性與耗竭型T細胞  

TCR激活能引起線粒體動力學改變以適應效應T細胞的生物能需求，還導致ER中蛋白質合成和鈣穿梭的顯著升高。為什么耗竭型T細胞會導致線粒體適應性下降和內質網持續(xù)壓力，以及這些缺陷是否會協(xié)調T細胞衰竭的表型和表觀遺傳程序，在很大程度上仍不清楚。

線粒體是調節(jié)細胞代謝和活動的關鍵細胞器，已被證明在T細胞激活過程中被動態(tài)調節(jié)。來自慢性病毒感染和腫瘤的耗竭型T細胞表現(xiàn)出代謝不足，包括葡萄糖攝取和OXPHOS降低。此外，CD8+ TILs已被證明由于支持線粒體生物發(fā)生和抗氧化反應中起關鍵作用的轉錄共激活體PGC1α的表達減少而失去線粒體活性和生物發(fā)生（biogenesis）的能力。在B16小鼠腫瘤模型中，腫瘤特異性CD8+ T細胞中過表達PGC1α可增加線粒體的生物發(fā)生(biogenesis)并維持效應功能。同樣，來自慢性腎性LCMV感染小鼠的早期激活的LCMV特異性CD8+ T細胞含有去極化線粒體，阻礙T細胞的代謝適應。在病毒感染背景下，在LCMV特異性CD8+ T細胞中過表達PGC1α可導致耗竭表型的降低，以及早期激活的LCMV特異性CD8+ T細胞中線粒體功能障礙的緩解和代謝適應改善。除了PGC1α，最近一項使用CRISPR-Cas9突變篩選的體內研究表明，通過靶向核糖核酸酶REGNASE-1, CD8+ T細胞增殖為長效效應細胞，并改善了線粒體適應度和抗腫瘤反應。為了支持這些發(fā)現(xiàn)，人類研究表明，HBV感染患者的CD8+ T細胞衰竭后，編碼線粒體蛋白和線粒體生物發(fā)生調節(jié)因子的基因表達也大幅下降，并含有更多的去極化線粒體。去極化線粒體的積累導致線粒體活性氧(mtROS)的大量產生，從而對T細胞效應功能產生正反兩方面的影響。在同一項研究中，發(fā)現(xiàn)mtROS清除可有效恢復HBV特異性衰竭T細胞的效應和抗病毒反應。mtROS的衰減也使人腎細胞癌患者的CD8+ TILs恢復效應功能，類似于HBV20患者T細胞耗竭的觀察結果。此外，我們最近發(fā)現(xiàn)，去極化線粒體在CD8+ TILs中逐漸積累，TILs中大量去極化線粒體積累顯示出終末期耗竭型T細胞特征，包括效應功能下降，表觀遺傳學改變和TCF-1表達下調。

腫瘤細胞線粒體是腫瘤代謝物2-羥戊二酸（2HG）的來源，主要通過變異的異檸檬酸脫氫酶IDH1和IDH2產生（R）-2HG。有趣的是，激活后T細胞可以在生理條件下產生對映體(S)-2HG，包括TCR觸發(fā)或缺氧。(S)-2HG具有通過調節(jié)組蛋白和DNA去甲基化而改變T細胞分化的潛力，它的產生已被證明是由乳酸脫氫酶A (LDHA)轉化谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸(α-KG)的結果。此外，T細胞攝?。≧）-2HG擾亂了多胺的生物合成和轉錄因子NFAT97的轉錄活性。盡管來自腫瘤或慢性感染的耗竭型T細胞的發(fā)育過程不同，耗竭型T細胞不僅共享一個核心分子程序，而且表現(xiàn)出類似的代謝表型，如糖酵解活性和OXPHOS降低，以及線粒體適應性減弱。這些代謝表型可能是由腫瘤和慢性感染之間的不同環(huán)境信號觸發(fā)的。例如，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)糖酵解活性下降，因為TME中葡萄糖(糖酵解的必要營養(yǎng)物質)被剝奪，從而限制了TILs的能量生產和效應功能；在慢性感染中，強大的PD-1信號強烈抑制糖酵解，在病毒特異性衰竭T細胞中產生一種葡萄糖剝奪樣狀態(tài)。結合來自腫瘤和慢性病毒感染的T細胞中HIF信號的激活， T細胞可能經歷不適當?shù)拇x重編程，引發(fā)線粒體功能障礙，從而在兩種模型中提供了T細胞耗竭和代謝不良之間的科學聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)表明了線粒體的質量以及潛在的線粒體活動，在協(xié)調T細胞的功能和命運的過程中的重要性。在此背景下，線粒體代謝的調節(jié)可能會在上促進TILs應對TME代謝應激的能力，進一步提高耗竭型T細胞的抗腫瘤活性。

內質網壓力與T細胞耗竭  

內質網擁有復雜的機制，可以感知由錯誤折疊和折疊蛋白以及生理和病理刺激(如葡萄糖剝奪)引起的壓力。由于未折疊和錯誤折疊蛋白的積累，內質網應激誘導后，伴侶蛋白BiP與激酶PERK1、應激傳感器IRE1α和轉錄因子ATF6分離，并結合內質網未折疊蛋白。這種解離導致PERK1, IRE1α和ATF6的激活，包括PERK1和IRE1α的二聚和自磷酸化，以及ATF6的切割，從而觸發(fā)下游轉錄事件的生成調節(jié)轉錄因子XBP1和CHOP。雖然已知這一系列的蛋白反應可以調節(jié)T細胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、激活和功能，但內質網應激是否也會影響T細胞在慢性病毒感染或TME中遇到應激時衰竭的形成，目前尚不清楚。研究表明，在急性LCMV感染期間，病毒特異性CD8+ T細胞中XBP1的丟失導致KLRG1hiCD127lo短壽命效應細胞亞群的減少。出乎意料的是，最近的一項研究表明，TILs中葡萄糖攝取和蛋白糖基化的降低誘導IRE1α-XBP1信號軸，從而抑制小鼠和人類卵巢癌中T細胞線粒體活性和抗腫瘤免疫。除了糖酵解和蛋白糖基化損傷外，膽固醇超載在CD8+ TILs中是觸發(fā)內質網應激和XBP1表達的另一機制，這反過來進一步刺激B16腫瘤模型中抑制性受體的表達，包括PD-1和自然殺傷細胞受體2B4。此外，在TILs中，PERK-CHOP信號軸升高；CHOP通過阻礙細胞因子INF-γ的生成直接抑制轉錄因子Tbx21的表達，這是T細胞效應功能的關鍵調節(jié)因子?？偟膩碚f，異常的代謝程序和代謝不足誘導內質網應激，從而觸發(fā)T細胞耗竭的發(fā)生。然而，內質網應激誘導的T細胞衰竭是否會導致表觀遺傳重組，從而促進T細胞永久性功能障礙，以及內質網應激反應是否會在慢性病毒感染期間驅動T細胞衰竭，目前尚不清楚。

圖4 線粒體和內質網相關信號在耗竭型T細胞中的作用   

免疫檢查點對線粒體動力學和內質網應激反應的影響  

如前所述，ER相關和線粒體相關的細胞反應與T細胞免疫和T細胞耗竭的發(fā)展密切相關。新的證據也表明，免疫檢查點參與觸發(fā)代謝程序、線粒體動力學和內質網應激反應的變化。例如，PD-1信號抑制糖酵解，但促進脂肪酸在CD8+ T細胞中的利用；然而，PD-1信號通路也通過抑制線粒體適應度來抑制CD8+ T細胞中的OXPHOS。此外，在慢性LCMV感染期間CD8+ T細胞中PD-1的丟失增加了LCMV特異性CD8+ T細胞的葡萄糖攝取并改善了線粒體功能障礙。此外，PD -1刺激的T細胞已經被證明可以減少線粒體嵴的數(shù)量和長度，從而導致線粒體功能障礙。PD -1誘導的線粒體功能障礙可能是轉錄調節(jié)因子Bhlhe40下調的結果，而Bhlhe40對于維持B16黑色素瘤模型中TILs的線粒體適應度和活躍的染色質結構至關重要。與PD-1信號通路在增加脂肪酸氧化中的作用相一致，PD-1阻斷劑與過氧化物酶體增殖劑激活受體的拮抗劑聯(lián)合使用，能夠改善MC38結腸癌模型的CD8+ TILs線粒體健康和氧化代謝，促進腫瘤控制。與PD-1相對應的，受體4-1BB(也在耗竭型T細胞上高表達)增強了線粒體能力，改善了代謝充分性。在PD-1和4-1BB信號通路控制的代謝調節(jié)的基礎上，聯(lián)合PD-1阻斷和4-1BB靶向治療已被證明能在B16黑色素瘤模型中誘發(fā)強大的抗腫瘤T細胞免疫。然而，腫瘤環(huán)境中的有效營養(yǎng)和TILs的代謝重組編程是否是產生有效免疫檢查阻斷治療所必需的仍有探索。

“論腫道麻”述評

 本文闡述了T細胞代謝在腫瘤和慢性感染中的變化，總結了目前關于T細胞耗竭發(fā)生機制的研究，探討了T細胞衰竭、代謝適應性和表觀遺傳調控之間的關系，并強調了如何通過代謝調節(jié)使耗竭的T細胞恢復活力來獲得更好的抗腫瘤和抗病毒免疫能力。在免疫檢查點阻斷治療（ICB）中，PD-1的作用對一部分腫瘤患者來說確實表現(xiàn)出良好持久的腫瘤抑制作用，然而，仍有相當一部分患者對治療沒有反應或是最終復發(fā)，這里面部分原因就在于終末期耗竭型T細胞的形成。因此，開發(fā)新的治療方法，提高療效，恢復耗竭型T細胞的抗腫瘤活性，增加耗竭型T細胞祖細胞的形成，是目前免疫治療的一個重要方向。綜上所述，直接重塑T細胞代謝程序，以及提高T細胞線粒體適應性，均可以促進耗竭型T細胞重獲效應功能，增加細胞對PD-1阻斷治療的反應性。此外，以影響T細胞表觀基因組的代謝程序為治療靶點等方法調節(jié)T細胞的表觀遺傳背景以降低抑制性受體的表達，同時增加效應分子產生的治療也將是無價之寶。

在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展過程中，失調的代謝程序和應激反應導致了T細胞免疫功能受損，成為了這些疾病免疫治療失效的重要原因。了解在T細胞衰竭的發(fā)展過程中，失調的代謝程序和應激反應協(xié)調信號和表觀遺傳改變的機制，將為了解T細胞分化中的免疫代謝調節(jié)開辟新的視野。了解這些未被探索的聯(lián)系有潛力揭示新的治療策略，以重新激活耗竭型T細胞和改善當前ICB治療的臨床結果有著重要的意義。另外，控制T細胞耗竭的代謝調節(jié)通路可能與慢性病毒感染、營養(yǎng)過剩以及微生物產生的代謝物引起的全身代謝改變相互交織。因此，在未來幾年，隨著代謝調節(jié)和干預對T細胞免疫的影響，這方面的知識有望得到有力的擴展，這必將為未來的免疫治療提供關鍵性的指導和方向。 

編譯：周文昌；述評：翁梅琳   審校：張軍，繆長虹    

參考文獻：   Franco Fabien,Jaccard Alison,Romero Pedro,Yu Yi Ru,Ho Ping Chih. Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion[J]. Nature Metabolism,2020,2(10):       

聲明：古麻今醉為舒醫(yī)匯旗下，古麻今醉所發(fā)表內容之知識產權為舒醫(yī)匯及主辦方、原作者等相關權利人所有。未經許可，禁止進行轉載、摘編、復制、裁切、錄制等。經許可授權使用，亦須注明來源。歡迎轉發(fā)、分享。  

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關知識

Nature：燃脂減肥新方向，首次發(fā)現(xiàn)糖原代謝調控脂肪細胞產熱和能量消耗
燃脂減肥新方向，首次發(fā)現(xiàn)糖原代謝調控脂肪細胞產熱和能量消耗
Nature Metabolism
Nature綜述：飲食調整助力癌癥治療
代謝健康肥胖：從流行病學、機制到臨床意義
《Cell》新綜述：年輕的NK免疫細胞有望延緩衰老過程，治療年齡相關疾病
《Nature》深度綜述：最具前景的抗衰老物質盤點
第九章　物質代謝調節(jié)(Regulation in Metabolism)
靶向代謝治療，推動免疫治療革命
遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素與孤獨癥的關系

網址: Nature Metabolism綜述：T細胞耗竭的代謝和表觀遺傳學調控 http://www.gysdgmq.cn/newsview236570.html