作者｜文心

合成生物學(synthetic biology)是一門匯集生物學、基因組學、工程學和信息學等多種學科的交叉學科，其實現(xiàn)的技術路徑是運用系統(tǒng)生物學和工程學原理，以基因組和生化分子合成為基礎，綜合生物化學、生物物理和生物信息等技術，旨在設計、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化過程，以構建具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細胞或生物體。合成生物學(Synthetic Biology)是一門結合了生命科學觀察分析方法和工程學設計思維的學科，使人類通過工程方法設計、改造甚至從頭合成有特定功能的生物系統(tǒng)。  

通俗來講，合成生物學就像奶牛產奶的過程：奶牛吃進低價值的草，而產出的卻是高價值的牛奶。在合成生物學中，底盤細胞相當于奶牛，各種原料相當于低價值的草料。通過基因技術編輯過的底盤細胞，添加低廉原料后經過發(fā)酵等一系列工藝產生的高價值的化學或生物原料，就相當于生產的牛奶。高價值的牛奶最終幫助企業(yè)換取到金錢，合成生物學就完成了一整套“點石成金”的閉環(huán)過程。根據(jù)麥肯錫研究，生物制造的產品可以覆蓋60%化學制造的產品，未來生物制造的方式有望對未來醫(yī)藥、化工、食品、能源、材料、農業(yè)等傳統(tǒng)行業(yè)帶來巨大影響。

01、合成生物學的前世今生  

1911年，“Synthetic biology”一詞最早由法國物理化學家Stephane Leduc在其所著的《生命的機理》(The Mechanism of Life)一書中首次提出，在該書中其試圖利用物理學理論解釋生物起源和進化規(guī)律，認為“構成生物體的是其形態(tài)”，并歸納為“合成生物學是對形狀和結構的合成”。

合成生物學的起源可以追溯到1961年弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）和雅克·莫諾（Jacques Monod）的一篇里程碑式的出版物。他們對大腸桿菌中l(wèi)ac操縱子的研究的見解使他們假定存在調節(jié)性雙基因表達。

隨著20世紀70年代和80年代分子克隆和PCR的發(fā)展，基因操作在微生物學研究中變得廣泛，為設計人工基因調控提供了技術手段。

到20世紀90年代中期，自動DNA測序和改進的計算工具使完整的微生物基因組得以測序，用于測量RNA，蛋白質，脂質和代謝物的高通量技術使科學家能夠生成大量的細胞成分及其相互作用。這種分子生物學的“放大”產生了系統(tǒng)生物學領域，因為生物學家和計算機科學家開始將實驗和計算結合起來，對細胞網絡進行反向工程。

合成生物學真正被廣泛關注始于21世紀初，一系列顛覆性成果在這個階段陸續(xù)發(fā)布。

2000年,波士頓大學Collins團隊受噬菌體λ開關和藍藻晝夜節(jié)律振蕩器的啟發(fā),設計合成了雙穩(wěn)態(tài)基因網絡開關;普林斯頓大學Elowitz和Leibler基于負反饋調控原理設計了基因振蕩網絡。

2002年,紐約州立大學石溪市分校Wimmer團隊通過化學合成病毒基因組獲得了具有感染性的脊髓灰質炎病毒-人類歷史上首個人工合成的生命體。

2010年,美國Venter團隊宣布首個“人工合成基因組細胞”誕生.他的團隊設計、合成和組裝了1.08Mb的支原體基因組(JCVI-syn1.0),并將其移植到山羊支原體受體細胞中,產生了僅由合成染色體控制的新支原體細胞。

2013年，青蒿素的生物合成生產。

2014年,拓展遺傳密碼子入選Science年度十大科學突破。美國Scripps研究所Romesberg團隊設計合成了一個非天然堿基配對:X和Y,并將它們整合到大腸桿菌基因組。理論上,遺傳字母表從4個變成6個,密碼子可以從64個擴充到216個,這意味著在控制條件下,未來的生命形式有無限種可能。

2016年，Nielsen等人發(fā)表了Cello，這是一個卓越的端到端計算機輔助設計系統(tǒng)，用于E.coli 中的邏輯構造。在過去十年中，這可能是合成生物學家最滿意的，因為它通過標準化，表征和自動化設計實現(xiàn)了許多生物學工程功能。

2017年，基于CRlSPR的快速診斷。

2018年，具有邏輯控制的CAR-T細胞；具有合成融合染色體的酵母；自組織多細胞結構。

2019年，大腸桿菌基因組全合成；大腸桿菌基因組碳固定；大麻素的合成生產。

進入21世紀，合成生物學的發(fā)展可分為4個階段：

1.創(chuàng)建時期（2000-2003年）：產生了許多具備領域特征的研究手段和理論，特別是基因線路工程的建立及其在代謝工程中的成功運用；

2.擴張和發(fā)展期（2004-2007年）：工程技術進步較緩慢，領域有擴大趨勢； 

3.快速創(chuàng)新和應用轉化期（2008-2013年）：這一階段涌現(xiàn)出的新技術和工程手段使合成生物學研究與應用領域大為拓展；

4.發(fā)展新階段（2014年后）：工程化平臺的建設和生物大數(shù)據(jù)的開源應用相結合，全面推動生物技術、生物產業(yè)和生物醫(yī)藥“民主化”發(fā)展。    

02、合成生物學的核心策略與兩大基礎

2.1  核心策略：“設計-構建-測試-學習”

合成生物學的目的是設計符合標準的生物系統(tǒng)，基于工程設計原則利用工程可預測性控制復雜系統(tǒng)構建的“設計-構建-測試-學習”循環(huán)（DBTL）逐漸成為合成生物學的核心策略。在生物制造領域，DBLT循環(huán)四個階段循環(huán)往復可以成功構建需要的細胞，生產出合適的產品。  

①設計：合成生物學DBTL策略的基礎，在遵循一定的規(guī)則下利用現(xiàn)有的標準化生物元件對基因、代謝通路或基因組進行理性設計；相關技術：生物元件庫、計算機輔助設計、代謝通路合成生物學從核心DBTL循環(huán)到以發(fā)酵為主的放大生產方式。  

②構建：在生物系統(tǒng)中對目標基因進行操作，構建細胞工廠，該過程包括DNA合成，大片段組裝以及基因編輯；相關技術：DNA合成、DNA拼接和組裝、基因編輯、基因測序。 

③測試：由于邏輯線路及模塊化的代謝途徑在通過理性或非理性設計后，都會存在大量的突變體或候選目標，因此通常需要高效、準確和經濟的檢測，生成相應數(shù)據(jù)，評估構建的細胞工廠的實用性；相關技術：微流控技術、酶活性測定、無細胞系統(tǒng)。 

④學習：利用測試數(shù)據(jù)，學習并隨機搜索更有效地推進循環(huán)實現(xiàn)預期目標的原則，為下一個循環(huán)改進設計提供指導；相關技術：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、機器學習、建模。  

2.2  兩大基礎：底盤細胞、發(fā)酵工程

①底盤細胞：底盤細胞是合成生物學的“硬件”基礎，其中常用的模式微生物有釀酒酵母、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌等。不同的模式微生物具有特定的優(yōu)缺點，因此被應用于不同產物的生產。相關技術：菌株改造、菌株選擇。

②發(fā)酵工程：根據(jù)生產流程可分為上游、中游和下游三部分，上游工程主要為菌種的選育和改造，以獲得生產性能良好的菌株；中游則為發(fā)酵過程控制，通過對發(fā)酵過程中各種參數(shù)的采集、分析和反饋，以達到生產最佳發(fā)酵條件；下游則是對產品的分離和純化，采用多種技術將發(fā)酵產品從發(fā)酵液或者細胞中分離、純化出來，在達到特定標準后制成產品。    

來源：天風證券  

03、合成生物學關鍵底層技術發(fā)展帶動行業(yè)進步

3.1  合成生物學產業(yè)鏈分布情況

合成生物學具有強科技屬性，從微觀的基因合成到宏觀的放大生產的發(fā)酵工程 存在大量know-how，技術壁壘高。 

①產業(yè)鏈前端：以基因編輯相關技術公司為主，為元件構建提供技術支撐，技術要求包括基因合成、編輯、組裝、測序等，國內主要代表公司有金斯瑞生物科技、諾禾致源；

②產業(yè)鏈中端：以合成生物學平臺公司為主，通過搭建技術平臺，形成項目經驗積累，為下游客戶提供研發(fā)支撐，國內主要代表公司有弈柯萊、藍晶微生物；

③產業(yè)鏈后端：則以產品型公司為主，主導產品的放大生產與下游市場應用，市場可延伸至醫(yī)療、化工、食品、農業(yè)等多種領域，國內主要代表公司有凱賽生物、華恒生物、川寧生物、博雅輯因等。

3.2  關鍵底層技術發(fā)展--DNA合成成本下降

DNA合成成本下降速率快過摩爾定律，合成片段長度、精度大幅提升推動基因合成下游應用：  

1）20世紀80年代開發(fā)的基于亞磷酰胺的DNA合成法為DNA合成儀的創(chuàng)制奠定了基礎，之后三種芯片式原位合成技術（光刻合成、電化學脫保護合成、噴墨打?。┖统咄亢铣杉夹g相繼被開發(fā)出來，推動了合成DNA效率的提升和成本的下降，2021年每Mb堿基合成的平均費用已由2001年的超過5000美元下降至0.006美元，未來隨著第四代酶促合成技術的發(fā)展和成熟，DNA合成有望進一步降低成本，實現(xiàn)更大規(guī)?；a；

2）目前工業(yè)化DNA合成工藝通常從化學合成寡核苷酸起始，更長的DNA分子是以寡核苷酸為原料通過酶促反應逐步拼接和組裝得到，寡核苷酸單步合成效率雖然已高達99.5%，但合成長度達到200bp時產率即降至約35%，由于該產率雜質過多難以純化得到目的片段，而要合成kb級長度的寡核苷酸單步合成效率必須達到99.9%以上才能獲得同樣的產率，隨著微陣列式DNA合成技術的出現(xiàn)，合成所需的反應濃度更低（飛摩爾級），同時保證了成本和合成的準確度，當該技術目前主要缺陷在于合成錯誤率較柱式法更高，仍有進一步提升的空間。

3.3  關鍵底層技術發(fā)展--基因編輯與迭代

基因編輯：在生物體的基因組中特定位置插入、刪除、修改或替換DNA?；蚓庉嬕蕾囉诮涍^基因工程改造的核酸酶，也稱“分子剪刀”，在基因組中特定位置產生位點特異性雙鏈斷裂（DSB），誘導生物體通過非同源末端連接（NHEJ）或同源重組（HR）來修復DSB，人工主導或干擾這個修復過程就可以把特定DNA序列進行刪除或者插入外源基因。

基因編輯技術的迭代：1996年，第一代代基因編輯技術，經基因工程改造的鋅指核酸酶(ZFNs)被設計出來，開啟人工改造生命體的旅程。2009年，第二代基因編輯技術類轉錄激活因子效應物核酸酶(TALENs)誕生。但前兩代技術構建周期長，步驟繁瑣，難以進行高通量基因編輯，極大限制了其推廣應用。直到2012年，CRISPR技術橫空出世，與ZFNs和TALENs技術相比,CRISPR/Cas9的設計要簡單得多,而且成本很低,對于相同的靶點,CRISPR/Cas9有相當甚至更好的靶向效率。

CRISPR/Cas9：實現(xiàn)基因編輯能力的重大飛躍。作為第三代基因編輯技術，相比前兩代，其優(yōu)勢明顯：1）構建簡單方便快捷,適用于任何分子生物實驗室;2）用于基因組的點突變編輯優(yōu)于ZFN或TALEN;3）CRISPR/Cas9精確的切口酶活性用于基因治療安全性高于ZFN或TZLEN。根據(jù)頭豹研究數(shù)據(jù)，2016-2018年，中國CRISPR/Cas9行業(yè)市場規(guī)模（按銷售額統(tǒng)計）從9.7億元人民幣增長至24.8億元人民幣，年復合增長率高達59.6%。

3.4  關鍵底層技術發(fā)展-- DNA組裝與測序

DNA組裝：技術相對成熟，低成本、自動化、一體化是未來發(fā)展方向。受到技術的限制，DNA片段從頭合成的長度有限，更長基因或基因組有賴于通過核苷酸片段的酶促組裝或體內組裝獲得，通常使用的寡核苷酸組裝方法有兩種：連接酶組裝法（ligase chain reaction, LCR）和聚合酶組裝法（polymerase cycling assembly, PCA）。使用短初始片段組裝染色體或基因組長度DNA所需的分層組裝次數(shù)較多，過程中所需的克隆挑選和測序等質控成本也會相應增多，具有低成本、自動化和一體化特性的微流控組裝體系將成為寡核苷酸體外合成和組裝整合平臺開發(fā)的方向。

DNA測序：測序技術不斷迭代，測序成本、長度、速度均得到指數(shù)級提升。DNA序列決定了DNA分子中核苷酸排列順序。大規(guī)?；蚪M測序工作可以提供有關自然界生物的信息，幫助合成生物學家從中構建生物元件和裝置，同時測序可以驗證制造的系統(tǒng)是否符合預期以及快速、廉價和可靠的測序可以促進所合成的生命系統(tǒng)的快速檢測和鑒定。DNA測序技術在過去幾十年間得到了快速的發(fā)展，從最初的Sanger測序發(fā)展到四代納米孔測序，基因測序成本也由2001年每基因組的接近1億美元下降至2021年的0.006美元。隨著技術的迭代，讀長長度、測序速度等都有了質的飛躍。  

04、與人工智能結合加速研發(fā)各環(huán)節(jié)  

隨著合成生物學的發(fā)展，對于人工智能相關技術的需求將逐漸提升，當前，人工智能已在原件工程、基因線路、代謝工程、基因組工程中廣泛應用，將合成生物各個環(huán)節(jié)的工作效率大大提升，成本明顯降低，成功縮短研發(fā)周期并擴大研發(fā)可能。

元件工程：人工智能技術可改善生物元件的鑒定和功能注釋效率，加快天然生物元件優(yōu)化速度，為人類從頭設計基因原件、蛋白質元件提供可能。例：利用生成對抗網絡設計功能蛋白序列、在大腸桿菌中設計啟動子。

基因線路：基因線路通常需要進行多次、長時間的調試才能正常運行，且無法確定其穩(wěn)定性和對底盤細胞的其他影響。而計算機仿真策略可確定設計出來的線路可以執(zhí)行哪些任務，并通過修改參數(shù)以實現(xiàn)所需的功能。例：利用人工神經網絡設計基因線路

代謝工程：傳統(tǒng)的設計從海量信息中找到合適的改造靶點非常困難。人工智能的集成建模方法有助于在代謝網絡建模時兼顧動力學、調節(jié)作用、替代模型結構和參數(shù)集合等因素。同時人工智能可以參與到自動化DBLT平臺的構建。例：集成機器人平臺——BioAutoMata用于DBTL循環(huán)優(yōu)化番茄紅素的生物合成途徑。

基因組工程：人工智能在基因組編輯、合成，微生物組或群落的設計均能發(fā)揮輔助作用。例：利用貝葉斯計算等方法自動設計合成微生物群落。  

05、合成生物應用場景豐富，下游空間廣闊

5.1  生命健康領域

合成生物學在醫(yī)療健康領域的應用廣泛，包括創(chuàng)新治療療法（細胞免疫療法、RNA藥物、微生態(tài)療法、基因編輯相關應用）、體外檢測、醫(yī)療耗材、藥物成分生產和制藥用酶等諸多方向。合成生物學在醫(yī)療健康多個細分領域得到廣泛應用。不僅可以通過設計全新的細胞內代謝途徑，使醫(yī)藥產品能夠通過微生物細胞利用廉價糖類等原料進行合成，還可以根據(jù)不同的疾病和致病機制，進行人工設計、構建適宜的治療性基因回路，在載體的協(xié)助下植入人體，通過糾正機體有功能缺陷的回路，實現(xiàn)治療疾病的目的。  

5.2  化學品、材料和能源

合成生物學在化工領域的應用主要包含材料和化學品、化工用酶、生物燃料等方向，例如，生物可降解塑料、生物燃料（生物柴油、燃料乙醇）等；合成生物學可優(yōu)化化學品和材料的生產能力與效率。

隨著合成生物學快速發(fā)展，對細胞代謝和調控認知的深入以及技術手段的進步，使得優(yōu)化改造、從頭設計合成高效生產菌種成為可能，可再生化學品與聚合材料的生產能力與效率大大提升，與此同時可大幅減少原材料和能源消耗，大幅降低生產成本。

材料領域相關公司產品：耐用生物膜：Zymergen開發(fā)了一種透明的生物膜，這種生物膜薄、柔韌、耐用，可用于在智能手機、電視屏幕和皮膚等多種表面?zhèn)鬏斢|摸。智能包裝：Infarm創(chuàng)造了一種可在物體周圍折疊的可再生塑料。Earthpac利用馬鈴薯加工廢水中的淀粉生產可生物降解的餐具和托盤。

合成生物的能源應用：以農林廢物資源、城市有機垃圾資源，合成氣和CO2等為原料，利用人工設計的合成生物生產獲得的不同產品類型的能源產品。合成生物能源包括生物乙醇、生物柴油、高級醇等生物液體燃料、生物沼氣(甲烷)、生物氫氣及生物電等。目前全球至少有60多個國家開始推行生物能源，其中巴西、美國、歐盟貢獻了全球消費量的84%。  

5.3  農業(yè)領域

合成生物學在農業(yè)領域的應用主要涉及作物增產、蟲害防治、動物飼料及作物改良等方向，例如，利用微生物固氮來幫助作物增產，通過生物發(fā)酵生產蛋白質為牲畜提供蛋白飼料，利用基因編輯技術改良作物等。

1）農業(yè)產量主要受限于光捕獲效率、生物量積累效率和收獲指數(shù)等。目前,植物的光捕獲率已接近最大理論值,且大幅度提高收獲指數(shù)已無可能。但合成生物可以通過提高光合碳同化效率如提高Rubisco酶活性、引入碳濃縮機制和減少碳損耗,以及提高光能利用效率等提高農業(yè)產量。

2）合成生物可以通過構建人工高效固氮體系為農作物提供氮源,從而部分替代或大幅度減少化學氮肥的使用，減輕水體富營養(yǎng)化和大氣污染等問題。

3）植物合成生物學可以通過改造現(xiàn)有代謝途徑或者從頭合成新的人工代謝途徑對作物進行改良或者獲得新的代謝產物，提高作物營養(yǎng)價值，規(guī)?；a天然產物。相關公司產品：Pivot Bio研發(fā)出了針對玉米作物的微生物固氮產品，促使特定的微生物在作物根部釋放氮，以滿足作物日常氮需求。

5.4  食品領域

合成生物學在食品領域的應用包含肉類和乳制品、飲品、食品安全、調味劑和添加劑等多個方向。

合成生物學可以通過使用程序化的單克隆細胞工廠、工程微生物群落或無細胞生物合成平臺來改善食品生產。這有利于擺脫傳統(tǒng)農牧業(yè)的弊端，同時提高資源轉化效率。世界資源研究所分析，到2050年，相比2010年糧食缺口高達56%。牛奶和肉類的需求將更大。

合成肉類：合成肉包括植物蛋白生產的植物肉、動物細胞培養(yǎng)的養(yǎng)殖肉以及其他可持續(xù)蛋白生產的肉類類似物（如藻類和真菌蛋白質）。植物肉利用大豆、小麥、豌豆等合成。養(yǎng)殖肉又稱體外肉，通過將動物的胚胎干細胞或肌肉組織在生物反應器中增殖，然后用支架或微載體獲得特定的肌纖維和大塊組織。  

無動物生物工程奶：使用大腸桿菌或酵母細胞工廠培養(yǎng)牛奶的主要成分，乳清蛋白、酪蛋白等，然后將純化的蛋白與水、脂肪以及其他成分（低聚糖、維生素等）混合即可制成合成牛奶。  

食品添加劑：用細胞工廠生產取代傳統(tǒng)的植物提取甜味劑等。

06、合成生物學的優(yōu)勢

合成生物將對廣泛的領域產生重大的經濟影響。根據(jù)麥肯錫的分析，預計在2030-2040年，合成生物學每年帶來的經濟影響將達到1.8至3.6萬億美元，到2025年，合成生物學與生物制造的經濟影響將達到1000億美元，同時生物制造的產品可以覆蓋60%化學制造的產品，并在繼續(xù)拓展邊界。而應用最清晰的醫(yī)療健康領域每年受到的直接經濟影響在未來20年內達到0.5至1.2萬億美元。而在這堆經濟數(shù)字的背后，是碳中和背景下節(jié)能減排的實際需求、生物技術的發(fā)展帶來的制造升級、政策與資金引導誘發(fā)的產業(yè)革命。

合成生物制造是一種具有潛力的綠色生產方式，隨著全球變暖及各國碳中和的提出，合成生物制造無疑成為潛在的最優(yōu)解之一。合成生物制造可以降低工業(yè)過程能耗、物耗，減少廢物排放與空氣、水及土壤污染，以及大幅度降低生產成本，提升產業(yè)競爭力。根據(jù)創(chuàng)新和高技術發(fā)展司報告，和石化路線相比，生物制造產品平均節(jié)能減排30%-50%，未來潛力將達到50%-70%，以基礎化學品1，3-丙二醇合成生物制造為例，與石油路線相比，生物法制造的CO2減排63%，原料成本下降37%，能耗減少30%。在全球和國家倡導”碳中和”的背景下，合成生物學無疑提供了非常好的解決方案，2014年世界經濟合作與發(fā)展組織（OECD）發(fā)布《合成生物學政策新議題》報告，預測未來將有35%的化學品和其他工業(yè)產品可能涉及生物制造，世界自然基金會（WWF）估測到2030年，工業(yè)生物技術每年將可降低10億~25億噸CO2排放。  

以基因合成、編輯為代表的合成生物學在過去20年間有了快速的發(fā)展，支撐產業(yè)迭代、升級。

合成生物學從概念向產業(yè)的轉變，最主要在于底層技術的創(chuàng)新，基因合成從傳統(tǒng)的小片段化學合成發(fā)展到第四代酶促合成技術，合成片段的長度和效率逐步提升；基因編輯經歷了從ZFN→TALEN→CRISPR/Cas9技術的升級，基因編輯效率和準確度都有了極大的提升。從Webof Science每年發(fā)表的合成生物學領域相關論文數(shù)量來看，2000年，領域內發(fā)表的論文數(shù)量為809篇，2022年達到了17456篇，增長超過20倍；從專利情況看，每年申請的合成生物學相關專利也由2004年的59項增長到2022年2899項，增長了48倍。同時，隨著多組學的出現(xiàn)，從遺傳物質DNA到最終轉錄產物蛋白質，功能解析越來越清楚，分子間相互作用網絡也更加明晰，促進了合成生物學DBTL研發(fā)模式的發(fā)展，合成生物學處于冉冉上升期。  

生物鑄造廠模式的出現(xiàn)，給合成生物學產品開發(fā)和數(shù)據(jù)積累提供了優(yōu)質的研發(fā)平臺。

生物鑄造廠是以自然界已有的自然物質或合成物質為基礎，構建基于生物體的新型制造平臺，將生物設計、研發(fā)、制造過程變成工程設計問題，通過對自然生物的操縱來獲取原創(chuàng)性新材料、新器件、新系統(tǒng)和新平臺，實現(xiàn)高價值材料和設備的“按需設計與生產”，實現(xiàn)生物元器件和生物制造平臺的模塊化標準化設計，推動生物制造平臺質的突破。以Ginkgo bioworks為代表的合成生物學平臺型公司建立了相對成熟的生物鑄造廠商業(yè)模式，通過將DNA編輯、合成、插入，細胞水平測試，強化數(shù)據(jù)分析能力，并將數(shù)據(jù)科學應用到下一次測試中去，形成了研發(fā)閉環(huán)。生物鑄造廠規(guī)模效應突出，以Ginkgo bioworks為例，在生物鑄造廠投入使用后，每年經濟產出提升了3倍，而每個工作單元的平均支出卻能夠下降約50%。  

底層技術成本指數(shù)級下降，帶來下游合成生物學應用爆發(fā)。

隨著生命科學技術的發(fā)展和應用場景的拓寬，底層的基因合成與基因測序服務能力得到了極大的提升，價格上，基因測序與基因合成的成本下降速率明顯快于摩爾定律，2021年每Mb的基因合成成本約為0.006美元，而每個基因組的測序成本約為562美元，更低的成本使得這些技術大規(guī)模應用成為了可能。  

精準發(fā)酵替代傳統(tǒng)發(fā)酵，成本下降帶來競爭優(yōu)勢。

隨著在發(fā)酵工程的發(fā)展，精準發(fā)酵逐漸成為合成生物學放大生產的主流，精準發(fā)酵通過對于發(fā)酵微生物進行基因修飾，已達到目標產物最高得率。精準發(fā)酵的優(yōu)勢在于1）目標產物相對可控；2）成本、能耗降低；3）污染降低。  

中國合成生物產業(yè)處于高速發(fā)展時期，國家持續(xù)出臺政策助力產業(yè)發(fā)展。

從“十二五”，國家提出對生物制造技術的支持；到“十三五”，國家將合成生物技術列為引領產業(yè)變革的顛覆性技術之一。此后國家出臺一系列政策支持合成生物的發(fā)展，“十四五”更是強調了對生物合成的應用，在政策的大力支持下，合成生物產業(yè)也迎來了重要的發(fā)展機遇。

07、產業(yè)圖譜：產業(yè)生態(tài)鏈分析與代表公司

合成生物學產業(yè)關鍵環(huán)節(jié)包括菌株設計改造、工藝開發(fā)、工業(yè)化量產和終端產品的交付，分為大致的上、中、下游。  

上游是工具層，負責為該行業(yè)提供關鍵的底層技術和原料等，如DNA測序、DNA合成、基因編輯、細胞培養(yǎng)基以及菌株等，這類公司也被稱為技術賦能公司。中游是平臺層，提供技術賦能、構建平臺型生物，涉及對生物系統(tǒng)和生物體進行設計、開發(fā)和改造等。

下游則是各類產品應用型公司，覆蓋范圍廣泛，涉及醫(yī)藥、農業(yè)食品、化工能源和信息技術等領域應用和產品落地。

根據(jù)商業(yè)模式，合成生物學相關公司主要分為兩類：一類是專注垂直化產品及專項技術突破，覆蓋所有關鍵環(huán)節(jié)的全產業(yè)鏈產品型公司，企業(yè)需要建立從研發(fā)到生產的全鏈條能力，直接向客戶交付終端的產品，因此選品是關鍵；另一類是底層技術驅動、專注于菌株設計和改造的平臺型服務公司，根據(jù)性能特點選擇應用場景，交付的產品是菌株，由代工廠完成產品的生產。

7.1  技術賦能型公司

開發(fā)使能技術的公司為行業(yè)提供關鍵的產品，如DNA測序、DNA合成、基因編輯、生物信息學或細胞培養(yǎng)基產品。如Agilent、Twist、Illumina、華大。

7.2  平臺型公司

合成生物學的中游（平臺層）和下游（產品層）界限并不清晰，往往是一體的?！捌脚_型”企業(yè)通過軟件工程、生化工具、基因工程、自動化平臺、機器學習與數(shù)據(jù)科學、代碼庫等技術，打通“設計－構建－測試－學習（DBTL）”的循環(huán)迭代，建立一個生物體設計與軟件開發(fā)的集成化平臺，獲得滿足需求性狀的微生物細胞工廠，實現(xiàn)從產品設計到微生物開發(fā)、最終規(guī)模化生產的進程。這類公司容易獲得VC青睞。美國的Amyris、Ginkgo基因（高通量測序）、博雅輯因（基因編輯療法）、泓訊生物（DNA合成）等企業(yè)。

Bioworks和Zymergen，都通過建立生物鑄造廠來幫助將遺傳電路自動化裝到細胞中，實現(xiàn)工程化的海量試錯從而加速設計周期。如Ginkgo，通過自身的代碼庫（Codebase）完成菌株設計、編碼和修正，再通過鑄造廠自動化生產出滿足需求的微生物細胞，目前服務的客戶橫跨了食品、農業(yè)、工業(yè)化學、醫(yī)藥等行業(yè)。

Synthego公司提供“全棧式”基因工程服務，利用機器學習、自動化和基因編輯構建了全?；蚪M工程平臺。美國Benchling和英國Synthace以軟件產品為主體，更有效地設計和構建自定義DNA序列。國內的惠利生物依托酶計算設計平臺開發(fā)創(chuàng)新生物催化技術并實現(xiàn)商業(yè)化落地。當然，也有平臺型公司在打造高通量、自動化的生物工程和篩選的同時，往下游延伸，或是與其他人合作共同開發(fā)，或是干脆自己下場來做終端產品，這類公司包括Amyris、Zymergen等，以及國內Bota（恩和生物）、合曜生物等。

Amyris在過去十年內逐漸完成從提供化工、醫(yī)藥制品原材料向生產高毛利消費品的轉型，預計到2025年，公司72%的收入都將來自下游消費品。恩和生物依托自動化技術平臺BotaFreeway，加速開發(fā)可替代傳統(tǒng)石油基的生物基產品。合曜生物搭建以獨特的非模式生物自動化改造技術為核心的三大技術平臺，并拓展了多條化妝品與創(chuàng)新食品原料管線。

7.3  產品應用型公司

產品型公司打通了從生物構造、發(fā)酵純化到產品改性的全產業(yè)鏈，側重規(guī)?；a，也就是發(fā)酵等后續(xù)環(huán)節(jié)，這類公司有明確的產品管線規(guī)劃，選品也更務實，力求能在短期內做出上規(guī)模、有利潤的終端產品，涉及醫(yī)療健康、化工能源、食品飲料、農業(yè)技術、信息技術等應用領域。目前是國內合成生物領域的主流商業(yè)模式，各家公司都擁有自己的“代表性產品”。

如凱賽生物的生物尼龍（生物基聚酰胺Polyamide）、華恒生物的丙氨酸（Alanine）、華熙生物的透明質酸（Hyaluronic Acid），到金丹科技生產的聚乳酸（PLA）、再到藍晶微生物和微構工場生產的聚羥基脂肪酸酯（PHA），都是合成生物領域打通從研發(fā)到產品全產業(yè)鏈的成功案例。

08、合成生物學未來可期

合成生物技術發(fā)展成為傳統(tǒng)技術的充分補充和替代，廣泛用于醫(yī)療、化工、食品、農業(yè)、消費品等終端領域。在政策和技術的雙重驅動下，截至2021年底，全球合成生物學相關市場行業(yè)整體爆發(fā)式增長，市場規(guī)模達到736.93億美元，較2020年增長767.5%。中國合成生物學從基礎研究到產業(yè)發(fā)展進入了快車道，2021年市場規(guī)模約為64.16億美元，同比增長158.92%。

從細分市場來看，醫(yī)療、科研服務和化工行業(yè)是主要應用領域。其中增長最明顯的是醫(yī)療領域，超過七成的藥物發(fā)現(xiàn)來自生物，2021年市場規(guī)模達到687.24億美元；其次是化工領域，合成生物學市場規(guī)模18.22億美元；科研服務領域合成生物學市場規(guī)模18.11億美元；農業(yè)領域合成生物學市場規(guī)模為4.97億美元；食品領域合成生物學市場規(guī)模為5.08億美元；其他領域合成生物學市場規(guī)模為3.31億美元。

合成生物學將在未來10年內對各個行業(yè)產生重要影響。隨著合成生物學的應用，醫(yī)學、美容行業(yè)將在5年內迎來一定的產品替代和/或工藝改進，紡織品、食品、農業(yè)、化學品等各個行業(yè)也都將受到合成生物學技術進步帶來的影響。

合成生物學行業(yè)快速擴容，預計到2024年全球市場規(guī)模將達到189億美元。隨著應用場景的增多和技術的改善，市場逐漸擴容，根據(jù)CB Insights的預測，2019年全球合成生物學市場規(guī)模約為 53億美元，到2024年將擴容至約189億美元，2019-2024 CAGR為28.8%，其中占比最高的為醫(yī)療健康細分應用領域。

據(jù)麥肯錫預測，2030-2040年期間，合成生物學每年在醫(yī)療健康方面潛在影響將達到0.5至1.2萬億美元，最終有望解決全球疾病總負擔的45%。

從技術發(fā)展、政策、投融資等方面綜合來看，合成生物學正處于行業(yè)成長期，憑借其在各個領域的廣泛應用前景，未來有望推動生產制造升級，帶來新一輪產業(yè)革命。

參考資料： 

[1]Cameron DE, Bashor CJ, Collins JJ. A brief history of synthetic biology. Nat Rev Microbiol. 2014 May;12(5):381-90.

[2] Brooks SM, Alper HS. Applications, challenges, and needs for employing synthetic biology beyond the lab. Nat Commun. 2021 Mar 2;12(1):1390.

[3] Meng F, Ellis T. The second decade of synthetic biology: 2010-2020. Nat Commun. 2020 Oct 14;11(1):5174.

[4]東吳證券：合成生物學深度報告：合聚萬物，成致未來

[5]2022年中國合成生物學產業(yè)發(fā)展報告

[6]張先恩，中國合成生物學發(fā)展回顧與展望

[7]沉浮中的合成生物學三巨頭：壟斷、焦慮與隱憂

[8]中金合成生物學系列報告一：造物致知、造物致用  

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網址: 合成生物學：前世今生/核心策略/關鍵技術和應用優(yōu)勢 http://www.gysdgmq.cn/newsview439798.html