1972 年，所在的中藥研究所團(tuán)隊(duì)從黃花蒿中分離出活性成分青蒿素，該發(fā)現(xiàn)使數(shù)百萬(wàn)人免死于瘧疾。屠呦呦因此獲頒 2015 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

最初，青蒿素的生產(chǎn)方式主要利用有機(jī)溶劑反復(fù)浸提黃花蒿葉生產(chǎn)，存在耗時(shí)長(zhǎng)、能耗高、溶劑損失嚴(yán)重等問(wèn)題，難于高效大規(guī)模生產(chǎn)。

時(shí)間來(lái)到 2003 年，合成生物學(xué)始興起。來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校的頂尖科學(xué)家 聯(lián)合多位科學(xué)家創(chuàng)立了 ，計(jì)劃利用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)抗瘧藥物青蒿素。在美國(guó)蓋茨基金會(huì)的資助下，Amyris 于 2005 年研發(fā)出了能夠生產(chǎn)青蒿酸的酵母菌株，青蒿酸是青蒿素重要的前體。

的身價(jià)隨之水漲船高。青蒿素的生物合成工藝工業(yè)化也在合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程上留下了濃墨重彩的一筆。

類似于青蒿素，很多廣泛存在于植物中的天然產(chǎn)物，具有重要的生理活性，是開(kāi)發(fā)新藥的重要來(lái)源。通過(guò)合成生物學(xué)實(shí)現(xiàn)這些高價(jià)值天然產(chǎn)物的異源生產(chǎn)，使其得以進(jìn)入大眾材料的領(lǐng)域，才能真正意義上造福人類。

在國(guó)內(nèi)，一批業(yè)內(nèi)專家正嘗試將另一種高價(jià)值天然產(chǎn)物——人參皂苷的生產(chǎn)由實(shí)驗(yàn)室推向產(chǎn)業(yè)化。

2021 年 11 月，（以下簡(jiǎn)稱為生合萬(wàn)物）正式成立，該公司由分子微生物學(xué)家院士、有機(jī)化學(xué)家院士雙院士共建，致力于研發(fā)全球領(lǐng)先的天然產(chǎn)物合成生物技術(shù)。

▲圖丨生合萬(wàn)物創(chuàng)始人之一趙國(guó)屏院士（來(lái)源：生合萬(wàn)物團(tuán)隊(duì)提供）

目前公司經(jīng)第三方專利資產(chǎn)評(píng)估、上海技術(shù)交易所公開(kāi)掛牌交易，從中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心獲得了13 組共 33 項(xiàng)與皂苷合成相關(guān)專利的轉(zhuǎn)讓，其中 15 個(gè)化合物的發(fā)酵產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到了產(chǎn)業(yè)化水平。這些合成技術(shù)由中國(guó)科學(xué)院分子植物卓越創(chuàng)新中心課題組完成，該團(tuán)隊(duì)在植物天然化合物的合成生物研究上有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)稀有人參皂苷和淫羊藿素等天然化合物率先形成了從生物合成路線探索、合成元件挖掘表征、細(xì)胞工廠 One-Pot 合成到元件途徑優(yōu)化和產(chǎn)物產(chǎn)量提高的合成生物學(xué)創(chuàng)新鏈。

雙院士聯(lián)手共創(chuàng)，中國(guó)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)主創(chuàng)

研發(fā)出能夠生產(chǎn)青蒿酸的酵母菌株后，國(guó)際上開(kāi)始掀起布局合成生物學(xué)的熱潮，國(guó)內(nèi)也開(kāi)始意識(shí)到這一技術(shù)帶來(lái)的革命性影響。中科院則迅速成立了合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

2010 年，中國(guó)科技部在“973”計(jì)劃中部署了1個(gè)合成生物學(xué)項(xiàng)目；2011 年，“973”計(jì)劃再次部署 2 個(gè)合成生物學(xué)項(xiàng)目，其中一個(gè)項(xiàng)目由中科院院士擔(dān)任首席科學(xué)家。上述三個(gè)項(xiàng)目研發(fā)經(jīng)費(fèi)合約 1.4 億元。

考慮到“973”計(jì)劃雖然是基礎(chǔ)研究，但也需要面向國(guó)家的戰(zhàn)略需求，希望合成生物學(xué)技術(shù)可以成為中藥現(xiàn)代化的一種新策略，特別實(shí)現(xiàn)中草藥中稀有又具有重要活性的天然化合物的合成技術(shù)，解決其質(zhì)量與量產(chǎn)問(wèn)題。

大方向如是，但究竟選擇哪一種產(chǎn)品來(lái)做，找到中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所岳建民共同商定。擔(dān)任上海藥物研究所天然藥物研究室主任，是國(guó)內(nèi)研究植物天然化合物的著名專家。經(jīng)過(guò)慎重的考慮后，岳建民提議做人參皂苷。

人參是一種稀有藥材，在中國(guó)被稱為“百草之王”。根據(jù)中醫(yī)藥典籍的記載，其藥用歷史可以追溯到 5000 多年前。人參皂苷是人參的主要有效成分，是東南亞幾千年來(lái)的名貴中藥。根據(jù)資料，目前已被鑒定和純化的人參皂苷有 48 種以上，并在各種疾病治療中被廣泛研究。

不過(guò)，人參中皂苷種類非常多，化學(xué)特性極其相似，故而需要非常極致的純化方法才能獲得高純度的單體，特別是非常難獲得稀有人參皂苷單體。因?yàn)殡y得，所以價(jià)高，使得人參皂苷的質(zhì)量和來(lái)源存在很多問(wèn)題。

（來(lái)源：生合萬(wàn)物團(tuán)隊(duì)提供）

經(jīng)過(guò)反復(fù)商討，最終人參皂苷成為確定的三類目標(biāo)化合物之一，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/中科院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員課題組承擔(dān)了人參皂苷單體合成途徑的解析與重構(gòu)的研發(fā)任務(wù)。

基于之前在微生物組學(xué)數(shù)據(jù)分析及真菌底盤(pán)構(gòu)建的研究經(jīng)驗(yàn)，僅用了一年時(shí)間，團(tuán)隊(duì)便完成了第一個(gè)皂苷（人參皂苷 compound K）的合成途徑的解析和在酵母底盤(pán)細(xì)胞中的重構(gòu)， CK 在 2018 年之前未曾從植物（人參或者其他人參屬植物）中鑒定到，最先由日本科學(xué)家在喂食人參或其總皂苷的小鼠的血液中發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是人參或其總皂苷在人體發(fā)揮功能的主要皂苷單體。

之后，研究團(tuán)隊(duì)又完成了系列皂苷的合成途徑解析及從頭合成。同時(shí)，也在不斷地優(yōu)化 CK 細(xì)胞工廠的合成效率，使其產(chǎn)量達(dá)到了將近 10 克/升的水平，足夠進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化。

至此，生合萬(wàn)物（蘇州）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱為）順勢(shì)成立。

已解析 30 余種天然化合物代謝通路，15 種達(dá)到產(chǎn)業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)

據(jù)了解，正在打造高效的天然化合物的合成生物技術(shù)平臺(tái)，包括化合物代謝路徑解析平臺(tái)、植物天然化合物的微生物細(xì)胞工廠平臺(tái)、植物天然化合物的微生物細(xì)胞工廠規(guī)模化制備平臺(tái)。并且已開(kāi)始引進(jìn) AI 技術(shù)，希望能夠真正將合成途徑、元件功能預(yù)測(cè)做到準(zhǔn)確。

在產(chǎn)品方面，已從中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心獲得了13 組共 33 項(xiàng)與皂苷合成相關(guān)專利的轉(zhuǎn)讓，其中 15 個(gè)化合物的發(fā)酵產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到了產(chǎn)業(yè)化水平。這些人參皂苷單體正是生合萬(wàn)物的代表產(chǎn)品。

（來(lái)源：生合萬(wàn)物團(tuán)隊(duì)提供）

在上面提到的 15 個(gè)化合物中， Rg1 和 Re 等具有增強(qiáng)膽堿系統(tǒng)、改善缺血和心律失常等功效，以及被認(rèn)為是“心血通”、“腦血通”的主要活性成分。Rg3 和 Rh2 等能夠使癌細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)速度減慢、抑制癌細(xì)胞向其它器官轉(zhuǎn)移，以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用。

目前，市面上以 Rg3 為活性成分的 “參一膠囊”成為抗腫瘤處方藥物，以人參皂苷 Rh2 為活性成分的今幸膠囊的保健品在消費(fèi)者口中普遍評(píng)價(jià)較好。

不過(guò)，認(rèn)可這些藥物或保健品的同時(shí)還伴隨著“太貴了”的呼聲?！拔覀兿Ｍㄟ^(guò)的技術(shù)，打造高質(zhì)低價(jià)的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)?！鄙先f(wàn)物團(tuán)隊(duì)這樣告訴生輝 SynBio。

打造世界領(lǐng)先的天然化合物細(xì)胞工廠鑄造平臺(tái)

據(jù)團(tuán)隊(duì)介紹，在商業(yè)化方面，生合萬(wàn)物主攻生物醫(yī)藥、保健品、化妝品、農(nóng)牧業(yè)四大方向，為四個(gè)領(lǐng)域的龍頭企業(yè)提供高質(zhì)量的小分子化合物原料；生合萬(wàn)物也將利用自己的天然產(chǎn)物合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)，與龍頭企業(yè)合作共同開(kāi)發(fā)下游產(chǎn)品，或?yàn)槠髽I(yè)提供類似于“CDMO”的合成技術(shù)委托開(kāi)發(fā)服務(wù)。

近期將結(jié)合自身的技術(shù)積累，首先推進(jìn)人參皂苷、角鯊烯、麥角硫因等品種的快速產(chǎn)業(yè)化落地，實(shí)現(xiàn)企業(yè)的營(yíng)收。同時(shí)，生合萬(wàn)物也積極推進(jìn)人參皂苷成分在保健品、功能性食品和藥品中的應(yīng)用及相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，部分產(chǎn)品優(yōu)先考慮打入國(guó)外市場(chǎng)，以國(guó)外市場(chǎng)再進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的模式實(shí)現(xiàn)更高效的市場(chǎng)化進(jìn)程。

（來(lái)源：生合萬(wàn)物團(tuán)隊(duì)提供）

“從合成技術(shù)到產(chǎn)品上市，還有一段路要走。人參皂苷屬于小分子化合物，理論上結(jié)構(gòu)一致則活性一致，即具有同等功效，在功能評(píng)價(jià)上，公司早就與藥科大學(xué)、藥物研究所、營(yíng)養(yǎng)健康所、中醫(yī)藥大學(xué)等不同的研究機(jī)構(gòu)合作，且已經(jīng)獲得了一些在降脂降糖，防治老年癡呆，改善心腦血管及防治腫瘤等適應(yīng)癥方面的良好反饋。團(tuán)隊(duì)將不忘初心，提供低成本、高品質(zhì)的人參皂苷及其他小分子化合物原料及其化妝品、保健品及藥物，服務(wù)社會(huì)?！?/p>

據(jù)悉，在成立之初已獲得中科優(yōu)勢(shì)的孵化投資，并在 2021 年底完成千萬(wàn)級(jí)人民幣天使輪融資，投資方為領(lǐng)晟投資和澤潤(rùn)資本。目前，公司正在進(jìn)行 PreA 輪融資，預(yù)計(jì)融資金額為 4~5 千萬(wàn)，本輪融資將主要用于中試產(chǎn)線建設(shè)及應(yīng)用開(kāi)發(fā)。希望明年 9 月份之前能夠正式投入生產(chǎn)。

參考資料：

1.https://wap.cnki.net/touch/web/Dissertation/Article/10193-1016732898.nh.html

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1717/

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