Leslie SW, Bashir K. Hypocitraturia and Renal Calculi. 2023 May 30. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 33232062.

腎結(jié)石是醫(yī)生遇到的最常見的病例之一。據(jù)估計，通過正確診斷和預(yù)防性治療潛在的化學(xué)性腎結(jié)石危險因素，可以預(yù)防所有有癥狀的腎結(jié)石中的一半。本活動概述了跨專業(yè)團隊在腎結(jié)石評估和管理中的作用。

目標：

描述腎結(jié)石的病因。

回顧臨床醫(yī)生診斷低檸檬酸尿癥的診斷方法。

總結(jié)低檸檬酸尿癥患者的初始治療方案。

概述可用于低檸檬酸尿癥的持續(xù)管理方案。

介紹

據(jù)估計，通過正確診斷和預(yù)防性治療潛在的化學(xué)性腎結(jié)石危險因素，可以預(yù)防所有有癥狀的腎結(jié)石中的一半。[1] [2] 結(jié)石病的預(yù)防性醫(yī)學(xué)評估和治療未得到充分利用、不一致且普遍不足。[3] 此外，腎結(jié)石患者的生活質(zhì)量評分顯著降低，即使是無癥狀結(jié)石患者也是如此。[4]

每年的直接和間接成本估計超過 100 億美元，預(yù)計到 2030 年將超過 150 億美元。這是由于導(dǎo)致腎結(jié)石的其他相關(guān)疾?。ㄈ缣悄虿『头逝职Y）引起的結(jié)石病發(fā)病率不斷增加，總體人口增長和全球變暖。[5] 

低檸檬酸鹽尿排泄（低檸檬酸尿癥）是腎結(jié)石最常見、可治療的原因之一。Boothby 和 Adams 于 1934 年首次報道了這一點，后來在 1941 年被 Kissin 和 Locks 證實。這一信息在很大程度上被忽視或歸因于檸檬酸鹽的細菌消耗，直到 1962 年，Hodgkinson 首次提出低檸檬酸尿癥是腎結(jié)石患者的一種獨特的泌尿化學(xué)疾病。[6]

低檸檬酸尿癥的官方定義是每天尿檸檬酸鹽排泄量少于 320 毫克，但這一定義受到許多專家的質(zhì)疑，因為它是基于對普通人群大量 24 小時尿液檢測的統(tǒng)計分析，而不是基于飽和度比率、過飽和度、pH 值、結(jié)晶點、結(jié)石化學(xué)成分或預(yù)防尿結(jié)石所需的最低濃度。[7] [8] 目前，標準實驗室報告中沒有報告檸檬酸鹽等尿液化學(xué)物質(zhì)的“最佳”水平。 

據(jù)估計，在所有結(jié)石形成者中約有 30%（10% 至 60%）存在低檸檬酸尿癥，但這會根據(jù)所使用的低檸檬酸尿癥的具體定義和結(jié)石類型而有所不同。在大約 10% 的所有鈣質(zhì)結(jié)石形成患者中，它是唯一可識別的促進結(jié)石的化學(xué)異常，并且在大約一半的患者中是與其他代謝問題相關(guān)的促成因素。

長期優(yōu)化補充檸檬酸鉀可使鈣化腎結(jié)石減少80%。

病因?qū)W

在正常個體中，尿檸檬酸鹽排泄與堿的胃腸道凈吸收直接相關(guān)。[11]低尿檸檬酸鹽通常與不良的飲食選擇有關(guān)，例如高肉類和高鈉攝入量以及低水果（柑橘）攝入量。噻嗪類藥物、ACE 抑制劑、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低檸檬酸尿癥。在腸易激綜合征 (IBS)、結(jié)腸炎、短腸綜合征、慢性腹瀉和 Roux-en-Y 胃繞道手術(shù)后也發(fā)現(xiàn)低尿檸檬酸鹽。

尿檸檬酸鹽在女性和代謝性堿中毒以及雌激素、甲狀旁腺激素、生長激素和維生素 D 中增加。在男性、饑餓和所有類型的酸中毒中，它會因睪丸激素而減少；無論是飲食、代謝、尿毒癥還是糖尿病。[12] 種族背景似乎不會顯著影響尿檸檬酸鹽排泄，但遺傳因素似乎至少在某些腎結(jié)石患者中起著重要的主要或促成作用。[13] [14] [15] [16] [17] [18]

低檸檬酸尿癥的具體原因包括：

乙酰唑胺治療（通過減少近端腎小管中碳酸氫鹽的重吸收而產(chǎn)生高氯性酸中毒。這類似于遠端腎小管酸中毒的機制。）[19 ]

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（通過增加三磷酸腺苷 (ATP) 檸檬酸裂解酶活性。）[20]

慢性腹瀉綜合癥、結(jié)腸炎和腸易激綜合癥（由于糞便中堿流失。這也是慢性腹瀉患者直腸灼燒感的原因，他們實際上正在經(jīng)歷輕度化學(xué)堿灼傷。）[21] [ 22 ] [23]

慢性腎功能衰竭。腎小球濾過率降低導(dǎo)致濾過的檸檬酸鹽減少。這種效應(yīng)通過增加的檸檬酸鹽排泄分數(shù)來補償，因此低檸檬酸尿癥通常不明顯，直到發(fā)展為相對晚期的腎衰竭。[24]這在治療中提出了一個問題，因為在慢性腎功能衰竭患者中避免因過量補充檸檬酸鉀而導(dǎo)致高鉀血癥非常重要。[25] 因此，在慢性腎功能衰竭中首選使用低檸檬酸鉀補充劑。 

檸檬酸鹽 GI 吸收不良。由于原發(fā)性腸道吸收缺陷，一些患者可能表現(xiàn)出對口服檸檬酸鹽補充劑的反應(yīng)遲鈍。[26] [27]

飲食因素（通常是高動物蛋白、高鈉、低柑橘和低堿飲食）[28]

遠端腎小管酸中毒。[29] [30] [31]

乙基丙烯酸。[28] 

胃旁路手術(shù)；特別是 Roux-en-Y 程序。[21] [32] [33] [34] [35]

遺傳因素。[15] [16] [17] [18]

痛風、高尿酸尿和痛風素質(zhì)。[36]

糖原貯積病，1 型。[37] 

高動物蛋白飲食（來自高酸灰負荷。動物蛋白富含硫酸鹽和磷酸鹽，以酸形式排出體外。低動物蛋白飲食可使尿檸檬酸鹽平均增加 25%。）[38] [ 39 ]

高鈉攝入量（由于鈉引起的低鉀血癥）；高鈉飲食可使尿檸檬酸鹽減少 20%。[11] [20] [38] [40] [41]

馬蹄腎。（超過 50% 的馬蹄腎腎結(jié)石患者會表現(xiàn)出低檸檬酸尿癥。）[42]

低鉀血癥（由于細胞內(nèi)酸中毒增加）。[43] [44]

生酮飲食。[28]

髓質(zhì)海綿腎。[45] [46] [47] [48]

原發(fā)性醛固酮增多癥（繼發(fā)于這種疾病引起的慢性低鉀血癥。）[49]

噻嗪類利尿劑（來自與噻嗪類藥物相關(guān)的低鉀血癥）[50]

托吡酯治療（由于誘導(dǎo)代謝性酸中毒。）[51] [52] [53] [54]

饑餓（通過直接刺激細胞轉(zhuǎn)運蛋白和增加酸中毒來增加檸檬酸鹽的吸收）[55]

劇烈運動（由于乳酸性酸中毒）。

尿路感染（由檸檬酸鹽的直接細菌分解引起。高達 30% 的草酸鈣結(jié)石形成者有大腸桿菌尿路感染史。）

慢性腹瀉、結(jié)腸炎和腸易激綜合征 (IBS)

與一般人群相比，患有慢性腹瀉、結(jié)腸炎和腸易激綜合征的患者患腎結(jié)石的總體風險顯著增加了 38%。[56]慢性腹瀉會導(dǎo)致嚴重的碳酸氫鹽流失，從而導(dǎo)致低檸檬酸尿癥。腸壁的炎癥變化、手術(shù)切除和腸道吸收不良也會導(dǎo)致檸檬酸鹽丟失和低檸檬酸尿癥?；啬c造口術(shù)患者失去大量堿性液體，并因容易出現(xiàn)脫水、代謝性酸中毒和嚴重的低檸檬酸尿癥而臭名昭著，從而導(dǎo)致患尿路結(jié)石病（尤其是尿酸結(jié)石）的高風險。[56]

在 IBS 患者中，克羅恩病患者的低檸檬酸尿癥和腎結(jié)石發(fā)病率往往最高，特別是如果他們還進行了腸道手術(shù)切除。在切除了末端回腸的克羅恩病患者中，高達 28% 的患者會出現(xiàn)尿石癥。[57] 在克羅恩氏病中，尿液 pH 值似乎是一個重要的尿石癥危險因素，因為尿液 pH 值為 6 或更低的患者比尿液 pH 值為 6.5 或更高的患者患尿路結(jié)石的幾率高 8 倍。[58] 由于腸道鈣吸收不良和慢性腹瀉導(dǎo)致的相對脫水，腸內(nèi)高草酸尿癥也導(dǎo)致該組患腎結(jié)石的風險增加。[23] 在該人群中，推薦使用液體檸檬酸鹽制劑進行治療，而不是片劑。

遠端腎小管酸中毒（1 型）

在由腎臟疾病引起的各種類型的代謝性酸中毒中，只有遠端腎小管酸中毒（1 型）與腎結(jié)石有關(guān)，通常會產(chǎn)生磷酸鈣結(jié)石。[59] 它可以是完整的或不完整的、遺傳的（通常在兒童中）或后天獲得的（通常在成人中）。獲得性遠端腎小管酸中毒最常見的病因是干燥綜合征和類風濕性關(guān)節(jié)炎。 

遠端腎小管酸中毒的特征是持續(xù)性尿堿度升高、高鈣尿癥、低檸檬酸尿癥、腎鈣質(zhì)沉著癥、磷酸鈣腎結(jié)石、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松癥。其根本原因是遠端腎小管中氫離子排泄失敗導(dǎo)致代謝性酸中毒，而代謝性酸中毒被骨骼中鈣的釋放部分緩沖，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。這種作用與腸鈣吸收增加和腎鈣重吸收減少一起導(dǎo)致高鈣尿癥。高尿鈣的程度大致相當于酸血癥的嚴重程度。[31] [60] [61]

低檸檬酸尿癥是由代謝性酸中毒引起的近端腎小管中檸檬酸鹽重吸收增加引起的，而尿液 pH 值升高直接是由于腎臟無法排泄過量酸。[31] [60] [61] 

遠端腎小管酸中毒的低鉀血癥來自腎鉀消耗。[62] [63]

慢性堿性尿與高鈣尿癥和低檸檬酸尿癥的結(jié)合會導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥和磷酸鈣結(jié)石的產(chǎn)生。

代謝性酸中毒、高鈣尿癥和低鉀血癥可以通過適當?shù)臋幟仕徕浿委?、逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥、停止腎鈣質(zhì)沉著癥和減少磷酸鈣結(jié)石的產(chǎn)生來糾正。[64]

胃旁路手術(shù) (Roux-en-Y)

雖然 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)不再是美國最常進行的減肥手術(shù)（胃袖手術(shù)變得越來越流行），但它仍然被認為是最有效的，并且在所有減肥手術(shù)中占很大比例。[35]在 2015 年之前的十年里，美國進行了超過 100 萬例 Roux-en-Y 手術(shù)。[65] 眾所周知，Roux-en-Y 手術(shù)后的腎結(jié)石風險會增加，大約是風險的三倍與年齡匹配的肥胖對照組相比，在術(shù)后頭兩年內(nèi)影響了所有 Roux-en-Y 患者的 18.6%。[33]在減肥手術(shù)前有腎結(jié)石病史的人群中風險最高，這大約是沒有腎結(jié)石病史的胃旁路手術(shù)患者風險的兩倍。[33] 

接受 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)的患者尿檸檬酸鹽通常會平均減少 40%，這與尿草酸鹽增加 50% 或更多以及每日尿量減少 30% 一起，顯著增加了他們患腎結(jié)石的風險. [33] [66] 手術(shù)后尿檸檬酸鹽水平會隨著時間的推移而下降。液體檸檬酸鹽制劑通常優(yōu)選用于這些患者的治療，因為它們的腸道通過時間很快，這會減少片劑的吸收。[67]  

托吡酯療法

托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑，與乙酰唑胺類似，越來越多地用于治療癲癇、抗驚厥藥和偏頭痛。它還用于標簽外的減肥和疼痛管理。[52] [68] [69] 它利用類似于遠端腎小管酸中毒的機制引起輕度代謝性酸中毒，最終導(dǎo)致低檸檬酸尿癥、高鈣尿癥、低鉀血癥、尿堿度升高，并增加腎結(jié)石的風險，尤其是那些主要由腎結(jié)石組成的磷酸鈣。[70]托吡酯引起的低檸檬酸尿癥的程度各不相同，但總的來說，托吡酯的起始劑量可使尿檸檬酸鹽減少約 40%，盡管在更高劑量時可高達 65%。[51] [52] 對于那些服用托吡酯并表現(xiàn)出低檸檬酸尿癥的腎結(jié)石患者，檸檬酸鉀療法可以增加尿檸檬酸鹽水平并逆轉(zhuǎn)其其他不良化學(xué)作用。[52] [68] [69]

流行病學(xué)

低檸檬酸尿癥患者的確切數(shù)量因所使用的精確定義而有很大差異。然而，明確的是，低檸檬酸尿癥的發(fā)生率正在增加，尤其是在肥胖患者中以及隨著托吡酯的使用增加。[32] 

白人、黑人或亞洲人之間低檸檬酸尿癥的發(fā)生率似乎沒有任何顯著差異，盡管報告的高加索人腎結(jié)石發(fā)生率明顯更高。[13]

與年輕的腎結(jié)石患者相比，年長的結(jié)石形成患者更容易出現(xiàn)低檸檬酸尿癥。[71] 

雖然女性的檸檬酸鹽水平通常高于男性，但低檸檬酸尿癥在女性結(jié)石形成者中比男性結(jié)石形成者更常見。在女性結(jié)石形成者中，低檸檬酸尿癥在絕經(jīng)前女性中比在絕經(jīng)后女性中更常見。[72] [73] [74] 在女性中，最高的尿檸檬酸鹽水平與她們在月經(jīng)周期中的雌激素峰值相對應(yīng)。[75]

女性結(jié)石的發(fā)病率越來越高。其原因尚不清楚，但據(jù)認為是由于工作場所的女性較多，導(dǎo)致活動水平、飲食和壓力方面的變化與男性相似。此外，與男性相比，女性往往更肥胖、節(jié)食更頻繁、接受減肥手術(shù)的次數(shù)更多，所有這些活動都會增加腎結(jié)石的風險。[76] 女性在懷孕后患結(jié)石的風險也更高。對于 50 歲以下的女性，單次懷孕會使她們的結(jié)石發(fā)病率增加近 100%，而額外的懷孕會進一步增加她們患腎結(jié)石的總體風險。[77]

病理生理學(xué)

在腎臟中，尿檸檬酸鹽水平主要由腎皮質(zhì)近端小管中的酸/堿狀態(tài)和細胞代謝決定。頂膜協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 NaDC 活性調(diào)節(jié)檸檬酸鹽的吸收，而細胞代謝由近端小管中的 ATP 檸檬酸鹽裂解酶和線粒體酶介導(dǎo)。在慢性酸中毒中，檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運和細胞代謝均增加，導(dǎo)致低檸檬酸尿癥。相反，堿性負荷會導(dǎo)致這些細胞活動減少，并導(dǎo)致尿檸檬酸鹽排泄量增加。[78]

腎細胞含有大量的檸檬酸三磷酸腺苷裂解酶（ATP 檸檬酸裂解酶）。這種酶會將細胞內(nèi)的檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A。[79]代謝性酸中毒、缺鉀、胰島素、葡萄糖代謝物和高碳水化合物攝入等飲食因素會增加 ATP 檸檬酸裂解酶的活性。[79] 使用競爭性抑制劑阻斷 ATP 檸檬酸裂解酶（4S-羥基檸檬酸）的活性已被證明可使慢性代謝性酸中毒的尿液檸檬酸鹽增加四倍。[79] 

檸檬酸鹽的膳食攝入量平均每天僅約 4 克，但健康個體和低檸檬酸結(jié)石形成者均可從腸道輕松吸收。[80] [81] 血清檸檬酸鹽在腎小球中被過濾并在近端小管中被重吸收，但只有約 25%（10% 至 35%）的過濾檸檬酸鹽最終在尿液中排出。[82] [83] [84] 影響骨骼健康的激素，如雌激素、維生素 D 和甲狀旁腺激素，都會增加尿檸檬酸鹽的排泄。[85] [86]

低檸檬酸尿癥以多種方式影響結(jié)石?。?nbsp;

尿檸檬酸鹽與鈣形成可溶性復(fù)合物。這會降低形成尿結(jié)晶和結(jié)石的離子（游離）鈣的可用性。這種影響在某種程度上取決于 pH，因為它隨著尿液 pH 值的增加而變得更加明顯。[87]

尿檸檬酸鹽直接抑制尿液中的鈣結(jié)晶和晶體聚集。[88] 

尿液中的檸檬酸鹽會增加 pH 值，當 pH 值接近 6.5 至 7 時，這會顯著增加尿酸的溶解度。尿液 pH 值持續(xù)保持在 6.5 或更高時，通常不會形成尿酸結(jié)石。[89] [90]

低檸檬酸尿癥會降低尿液骨橋蛋白，這是尿路結(jié)石基質(zhì)成分的重要成分。[88] 

低檸檬酸尿癥會降低尿液大分子物質(zhì)（主要是 Tamm-Horsfall 蛋白）對腎結(jié)石的抑制作用。[91] [92] [93]

低檸檬酸尿癥通過減少尿液中的鈣結(jié)合來增加尿液粘度，隨著游離鈣與尿液大分子如 Tamm-Horsfall 蛋白相互作用而增加粘度。[94]

歷史和物理

沒有與低檸檬酸尿癥相關(guān)的特定身體檢查結(jié)果或病史。然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有腎鈣質(zhì)沉著癥或腎結(jié)石病史的患者存在風險，尤其是如果由磷酸鈣組成。病史中需要注意的其他風險因素包括胃旁路手術(shù)（尤其是 Roux-en-Y 型）、腸易激綜合征、慢性腹瀉、既往腸道手術(shù)史、痛風、腎結(jié)石個人史或家族史以及既往腎結(jié)石病史結(jié)石手術(shù)。先前為預(yù)防腎結(jié)石而進行的 24 小時尿液檢查和對既往腎結(jié)石進行的化學(xué)結(jié)石成分分析也將有所幫助。

評估

根據(jù)定義，低檸檬酸尿癥的診斷需要進行 24 小時尿檢。如果原來的“正?！保恍臉I(yè)者會建議進行第二次 24 小時尿檢。這是為了避免由于飲食、活動、液體攝入或個人常規(guī)的虛假、軼事或偶然變化而引起的任何臨床混淆。許多結(jié)石診所經(jīng)常會在開始初始治療 3 個月后進行第二次 24 小時尿檢。這不僅允許臨床醫(yī)生捕捉任何“虛假”讀數(shù)，而且還可以對患者的治療進行最終調(diào)整。[95]

可以合理地假設(shè)，接受 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)、患有 IBS 伴慢性腹瀉或正在服用乙酰唑胺、噻嗪類或托吡酯的草酸鈣腎結(jié)石患者都會有一定程度的低檸檬酸尿癥，即使沒有正式的 24-小時尿檢。 

24 小時尿檢的最佳時機存在爭議。結(jié)石預(yù)防的 24 小時檢測應(yīng)始終在門診進行，切勿在控制飲食和液體攝入的醫(yī)院進行。為獲得最佳效果，患者必須在住院或手術(shù)后恢復(fù)正常飲食和活動。許多專家寧愿在最后一次腎結(jié)石事件或手術(shù)后 30 天后再進行 24 小時尿檢。尿液化學(xué)變化可能不會太大，但一些非?？释谑中g(shù)后立即進行預(yù)防性檢測的患者在 30 天后再次討論檢測時，正在重新考慮是否要認真地長期承諾接受治療。 

許多實驗室使用的 320 mg 檸檬酸鹽/24 小時的“官方”低檸檬酸尿癥定義受到眾多專家的質(zhì)疑，因為它是從統(tǒng)計分析中任意挑選出來的，沒有考慮年齡、性別、體重或結(jié)石成分，也不是基于關(guān)于溶質(zhì)濃度、pH 值、正常中位數(shù)總數(shù)、過飽和比率，也沒有確定結(jié)石形成者的“最佳”尿檸檬酸鹽水平。[7] [8] [95] [95] 雖然在這些商業(yè)測試中提供了 24 小時尿液化學(xué)總量，但尿液濃度通常沒有。實驗室只需要提供尿化學(xué)的“正常”范圍，而不是“最佳”或“目標”水平，這使得許多從業(yè)者特別難以確定哪些結(jié)石形成者實際上患有低檸檬酸尿癥并且會從治療中受益。 

一組患者的尿檸檬酸鹽水平也正常甚至偏高，但仍需要補充堿化治療。即使尿檸檬酸鹽水平高于平均水平，這些患者也會表現(xiàn)出明顯的酸尿癥（低 pH 值）。盡管尿檸檬酸鹽水平很高，但這些患者中的許多人會由于持續(xù)的酸尿而形成尿酸結(jié)石。

因此，許多專家建議使用替代水平的尿檸檬酸鹽作為目標。由于健康、非結(jié)石形成的成年人尿檸檬酸鹽的中位日平均值為 640 毫克。腎結(jié)石患者每日最低推薦尿量為2000毫升；320 毫克/升尿液似乎是一個合理的“最佳”濃度。這表明許多 24 小時尿檸檬酸鹽總量在 320 mg 和 640 mg 之間的臨界鈣結(jié)石患者將從某種程度的檸檬酸鹽補充療法中獲益。 

另一個考慮因素是尿液 pH 值。持續(xù)的、嚴重的酸中毒尿液，尤其是尿酸結(jié)石形成者，應(yīng)該積極地用堿化（檸檬酸鹽）療法治療，無論總尿檸檬酸鹽水平如何，都應(yīng)使他們的酸尿正?；?。換句話說，除了低尿檸檬酸鹽水平外，還應(yīng)該治療酸尿癥，特別是尿酸性腎結(jié)石患者。如果可能，目標是優(yōu)化尿檸檬酸鹽水平和 pH 值。[96] [97] 

檸檬酸鹽/肌酸酐比值或鈣/檸檬酸鹽比值也可用于幫助識別將從檸檬酸鹽補充療法中獲益的患者。盡管如此，黃金標準仍然是 24 小時尿液檢測。[98] [99] [100] [101] [102] 在隨機尿液檢測中，小于 180 mg 檸檬酸鹽/1,000 mg 肌酐或 > 0.33 mg 鈣 mg/檸檬酸鹽 mg 的比率被認為表明存在較高的結(jié)石風險和可能低檸檬酸尿癥。這些比率主要用于兒童，因為獲取可靠的 24 小時尿液樣本比成人要困難得多。[103] [104]

低檸檬酸尿癥診斷標準總結(jié)

24 小時尿枸櫞酸 320 毫克或更多?！白罴选彼綉?yīng)該是 640 毫克或更多。如果每日尿檸檬酸鹽<500 mg，通常應(yīng)考慮檸檬酸鹽補充療法。

24 小時尿檸檬酸鹽濃度應(yīng)“最佳”為 320 mg/L 或更高。如果檸檬酸鹽濃度<250 mg/L，考慮治療。

如果檸檬酸鹽 mg/肌酐 g <180 或鈣/檸檬酸鹽 >0.33，請考慮補充檸檬酸鹽。 

尿液 pH 值：對于大多數(shù)結(jié)石形成者而言，最佳 pH 值為 6 至 6.5。

在尿酸結(jié)石形成者中，維持和預(yù)防的最佳 pH 值為 6.5；7 用于結(jié)石溶解。

對于胱氨酸尿癥，最佳 pH 值為 7.5。

治療/管理

在可能的情況下，低尿檸檬酸鹽的治療針對潛在的病因，例如改善飲食攝入和停用碳酸酐酶抑制藥物。如果不可能，或者原因是特發(fā)性的，治療主要是口服尿液堿化藥物。

單獨的飲食措施可以幫助提高尿檸檬酸鹽水平，但通常需要非常大的量才能獲得顯著改善。[105] [106] 柑橘通常富含檸檬酸鹽，檸檬的檸檬酸鹽濃度特別高，當將其轉(zhuǎn)化為檸檬水時，已證明可以改善尿檸檬酸鹽水平以及整體尿量。[106] [107] [108] 橙汁含有 160 mEq/L 的檸檬酸鹽和 50 mEq/L 的鉀。橙汁的問題在于它的糖分相對較高，會增加草酸尿，但不會減少高鈣尿癥，所有這些都是通過補充檸檬酸鉀來實現(xiàn)的。[109]椰子水已被證明可以有效增加尿檸檬酸鹽。雖然檸檬酸鹽含量不是特別高，但它具有非常高的堿性負荷，比葡萄柚和橙汁少 50% 的卡路里和 60% 的糖分。[110]在一項研究中，喝椰子水而不是自來水會使尿檸檬酸鹽增加 29%，但這需要每天喝 1.92 升椰子水。[110]

檸檬酸鈣作為尿檸檬酸鹽促進劑尚未得到充分評估，但由于與其他鈣促進劑相比其溶解度更高，因此被推薦作為鈣補充劑。它對石材生產(chǎn)的整體影響相對中性。高鈣尿癥的任何惡化都會被尿檸檬酸鹽水平升高及其游離鈣的腸道草酸鹽結(jié)合作用所抵消。

檸檬酸鉀補充劑通常是低檸檬酸尿癥的治療選擇。 

單靠飲食措施往往是不夠的，需要非常大的數(shù)量才能產(chǎn)生顯著的改善。檸檬酸鉀降低草酸鈣的過飽和度，而不會顯著增加磷酸鈣的過飽和度。 已經(jīng)服用鉀補充劑的患者可以很容易地轉(zhuǎn)換為檸檬酸鉀，但需要監(jiān)測血清鉀水平，特別是對于腎功能衰竭患者、服用保鉀利尿劑的患者或服用大量檸檬酸鉀（超過 100 mEq/天）。檸檬酸鉀藥片很容易獲得、耐受性良好、相對便宜，并且通常提供合理可預(yù)測的結(jié)果。此外，檸檬酸鉀傾向于消除作為低檸檬酸尿癥潛在來源的低鉀血癥，并且作為獎勵，可能傾向于降低尿鈣排泄。一項針對低檸檬酸尿性草酸鈣結(jié)石形成者的研究顯示，檸檬酸鉀療法可將尿鈣排泄降低 30%。這被解釋為胃腸道鈣與檸檬酸鹽的結(jié)合增加導(dǎo)致鈣吸收減少，由于額外堿的酸緩沖得到改善而骨轉(zhuǎn)換減少，和/或?qū)h端腎小管的直接低尿鈣作用。檸檬酸鈉制品和碳酸氫鈉有顯著的堿化作用，但過量的鈉會加重高尿酸尿，加重高鈣尿癥。

檸檬酸鹽的吸收將取決于腎臟和胃腸道因素，如腸道轉(zhuǎn)運時間、胃腸道旁路手術(shù)和其他吸收特性，以及任何潛在的代謝和腎臟疾病的存在和程度，如酸中毒、髓質(zhì)海綿腎和腎衰竭。檸檬酸鉀療法雖然仍然有用，但在患有鳥糞石（三磷酸鹽或感染）結(jié)石的患者中應(yīng)謹慎使用，這些結(jié)石通常需要堿性尿液才能生長。 

檸檬酸鉀片劑有 5、10 和 15 mEq 劑量可供選擇。這些藥片通常使用蠟基質(zhì)設(shè)計以緩釋，因此應(yīng)告知患者，如果他們看到整個藥片出現(xiàn)在糞便中，并不意味著藥物無效。[31] 許多患者在看到糞便中的藥片并錯誤地認為藥物沒有被吸收時，便任意停止了檸檬酸鉀治療。這些事件可以通過告知患者在糞便中看到藥片幽靈載體是正常的和預(yù)期的來消除，因為實際藥物在腸道通過期間被提取。

應(yīng)滴定補充檸檬酸鉀，直至獲得最佳的尿檸檬酸鹽和 pH 水平。這可能很難實現(xiàn)，因為它需要大量的患者依從性來定期重復(fù) 24 次尿液檢測并繼續(xù)每天多次服用藥物，而這些藥物并沒有立即帶來好處。由于胃腸道不適或只是身體能夠吞下許多相對較大的藥片，還存在基于患者耐受性的限制?；颊叩囊缽男允且粋€嚴重的問題，在長期研究中有 48% 的患者由于成本和副作用而停止治療。[121] 患者可以使用尿液試紙輕松監(jiān)測他們的尿液 pH 值，這些試紙可以在網(wǎng)上以象征性的價格輕松獲得。在調(diào)整檸檬酸鹽補充劑的 pH 值時，最初建議使用多個尿液 pH 讀數(shù)。在推薦水平穩(wěn)定后，試紙 pH 測量的執(zhí)行頻率就會大大降低。

所需檸檬酸鹽的量可根據(jù)以下公式估算：每天 30 mEq 檸檬酸鉀會使尿檸檬酸鹽增加約 200 mg/24 小時。（檸檬酸鉀包裝說明書。）

應(yīng)定期檢查血清鉀水平，尤其是腎功能衰竭或有高鉀血癥病史的患者。如果患者出現(xiàn)高鉀血癥，則不應(yīng)補鉀。碳酸氫鈉可用于增加尿檸檬酸，因為它不含鉀且價格低廉。盡管如此，它也有相當大的鈉負荷，這會導(dǎo)致體液潴留和高鈣尿癥。除了鈉負荷外，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鈉對草酸鈣過飽和度的影響最小。

Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)患者、患有短腸綜合征、慢性腹瀉和腸易激綜合征的患者，以及對檸檬酸鉀片劑反應(yīng)不佳的患者，首選液體檸檬酸鉀制劑。[122] [123] 液體檸檬酸鹽補充劑比片劑更好、吸收更快。它們的檸檬酸鹽濃度也可能比片劑高，但可用性有時是個問題，而且味道不好會使依從性變得困難。

一些患者可能因補充檸檬酸鉀而出現(xiàn)腸胃不適、腹部不適或腹瀉。通過將檸檬酸鉀與食物一起服用或改變檸檬酸鉀補充劑的形式，可以將這些副作用降至最低。

鉀含量較低的檸檬酸鹽補充劑是可用的。它們包括檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鎂、檸檬酸和碳酸氫鈉的各種組合。有幾種可用的配方，包括處方藥和非處方藥。一種流行的配方是 10 mEq 檸檬酸鹽包裝。它含有 5 mEq 的檸檬酸鉀、2.5 mEq 的碳酸氫鈉和 2.5 mEq 的檸檬酸鎂。它含有相當于標準 10 mEq 檸檬酸鉀片劑的檸檬酸鹽，鉀含量只有后者的一半。它還有其他優(yōu)勢，包括更好的吸收、液體配方（因此沒有大片或難以吞咽的藥片）、總體副作用更少、成本更低以及食用時沒有味道?！?24】 由于它沒有味道，因此最適合兒童使用，因此可以很容易地添加到小兒檸檬酸尿癥患者的常規(guī)飲料中。它可以在線訂購，不需要處方。然而，非處方尿液堿化劑具有不同的堿化能力，目前尚不清楚它們與標準處方檸檬酸鉀產(chǎn)品相比如何。當它們的成本、配方、鉀含量降低或其他優(yōu)點使其優(yōu)于個別患者的標準檸檬酸鉀療法時，通常推薦使用它們。

在遠端腎小管酸中毒中，用檸檬酸鉀治療可直接糾正代謝性酸中毒、高鈣尿癥和低鉀血癥，同時還可逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥、停止腎鈣質(zhì)沉著癥并減少磷酸鈣結(jié)石的產(chǎn)生。然而，可能需要相對大量的檸檬酸鉀。

盡管由于其對鎂的螯合作用、與鈣的絡(luò)合以及鳥糞石晶體表面的包覆，檸檬酸鹽也抑制鳥糞石結(jié)石的形成，盡管 pH 值增加。[125] [126] [127] [128] 檸檬酸鉀療法還可以防止體外沖擊波碎石術(shù) (ESWL) 后鳥糞石結(jié)石的復(fù)發(fā)，并且實際上似乎可以提高草酸鈣和鳥糞石結(jié)石的殘余碎片清除率。大約 20% 的低檸檬酸尿癥患者似乎對檸檬酸鹽補充療法有相對抵抗力。這就是為什么建議所有接受檸檬酸鉀治療的患者進行 24 小時尿液隨訪檢查，因為這個“耐藥”群體需要更積極的藥物治療才能達到最佳的尿檸檬酸鹽和 pH 水平。與尿酸結(jié)石一樣，隨著 pH 值的升高，胱氨酸逐漸變得更易溶于尿液。胱氨酸結(jié)石形成者通常需要至少 7 的尿液 pH 值，其中 7.5 是“最佳”。這可能需要非常高水平的檸檬酸鉀，高達 3 或 4 毫克/千克/天，分次服用。[133] 乙酰唑胺有時被用來幫助維持 pH 值，尤其是在夜間，但它會帶來許多不良副作用，例如代謝性酸中毒、骨質(zhì)脫礦、低檸檬酸尿癥和磷酸鈣結(jié)石的風險增加。還建議每日尿量為 3 升或更多。在增加尿檸檬酸鹽和 pH 值以及預(yù)防腎結(jié)石方面，檸檬酸鉀鎂可能優(yōu)于單獨的檸檬酸鉀。[134] 與檸檬酸 鉀相比，它增加尿液 pH 值并降低尿酸和草酸鈣的尿液飽和度比。[135] [136] [137] [138] 檸檬酸鉀鎂還會增加尿鎂水平，這會獨立增加尿檸檬酸鹽，并且對單獨使用檸檬酸鉀不會發(fā)生的腎結(jié)石有普遍有益的作用。[139] 鎂會與尿液中的檸檬酸鹽形成復(fù)合物，從而干擾 NaDC 檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運機制并增加檸檬酸鹽的排泄。[139] 由于這些原因，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鉀鎂被認為是一種更好的尿液檸檬酸鹽補充劑。[84] 它的主要問題是它需要全天多次給藥，尚未得到廣泛研究，尚未確定最佳劑量，并且無法普遍使用。

低檸檬酸結(jié)石形成者的推薦治療目標

大多數(shù)結(jié)石形成者的最佳尿檸檬酸鹽水平應(yīng)至少為 640 mg/24 小時或 320 mg/L。（只要尿 pH 值和血清鉀水平可以接受，尿檸檬酸鹽水平較高就沒有直接危害。）對于鈣結(jié)石形成者，最佳尿液 pH 值為 6 至 6.5。對于尿酸結(jié)石的預(yù)防，維持治療通常被認為在尿液 pH 值為 6.5 時是最佳的，無論總檸檬酸鹽水平如何。對于胱氨酸結(jié)石形成者，最佳尿液 pH 值為 7.5。由于這可能難以實現(xiàn)，因此需要至少 7 的 pH 值才能實現(xiàn) 250 毫克胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（這在 pH 值為 7.5 時高達 500 毫克/升。） 一般不建議尿液 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿癥除外），因為這會促進磷酸鈣沉淀。

鑒別診斷

碳酸酐酶抑制劑

遠端腎小管酸中毒

高鈣尿癥

高草酸尿癥

高尿酸尿癥

預(yù)后

大多數(shù)尿檸檬酸鹽含量低的患者可以通過口服堿療法進行治療。如果高鉀血癥、快速腸道傳輸時間或胃部不適限制了檸檬酸鉀的給藥，則可以使用低鉀堿化補充劑或普通碳酸氫鈉。片劑吸收不良者，可用液體制劑代替。患有腸易激問題的腎結(jié)石患者通常會在腸道問題得到成功控制后得到改善。 

研究檸檬酸鹽治療低檸檬酸尿結(jié)石形成者的隨機對照試驗普遍發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受治療的受試者新結(jié)石形成顯著減少。超過三分之二 (69%) 未經(jīng)治療的結(jié)石形成者將繼續(xù)制造結(jié)石，而只有 2% 的患者接受優(yōu)化的預(yù)防性藥物治療。六個月后，檸檬酸鹽補充劑的總體依從性略低于最佳水平，總體為 73.3%。這是由于需要通常每天三到四次的劑量計劃、片劑的大尺寸、需要增加劑量的吸收不良、高鉀血癥、一些患者在糞便中出現(xiàn)“幽靈”片劑的外觀錯誤地解釋為無效，并且缺乏任何明顯的臨床益處。如果患者有意或無意地短暫停止治療，則不會有立即或明顯的臨床效果或危害。臨床醫(yī)生應(yīng)盡一切努力強調(diào)長期持續(xù)治療的諸多好處，即使暫時停止治療沒有明顯的臨床改善和明顯的危害。最好在開始治療前和每年 24 小時尿液復(fù)查后進行。

一般來說，通過適當?shù)闹委煟词共荒芡耆孓D(zhuǎn)低檸檬酸尿癥也可以成功控制，并且患者在接受足夠的檸檬酸鹽治療的同時可以預(yù)期新的腎結(jié)石會大大減少。

并發(fā)癥

一些接受檸檬酸鉀治療的患者會出現(xiàn)高鉀血癥，這限制了他們的劑量。檸檬酸鉀療法也可能會產(chǎn)生副作用，包括胃部不適、腹痛和腹瀉。如果尿液 pH 值持續(xù)高于 7.2，就會形成磷酸鈣結(jié)石。慢性腎功能衰竭患者發(fā)生高鉀血癥的風險較高，因此應(yīng)仔細監(jiān)測。液體檸檬酸鉀制劑中的檸檬酸鹽比片劑更好、吸收更快，但一些液體形式有明顯更多的胃腸道副作用，許多患者反對這種味道。[10] (The OTC citrate supplement mentioned earlier (supplied as dissolvable crystals in a packet containing potassium citrate, magnesium citrate, and sodium bicarbonate) may be an exception as there is generally minimal stomach upset with its use, and it is virtually tasteless.)

Pearls and Other Issues

乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制劑。它們的作用是產(chǎn)生堿性尿液（有時可能對尿酸性尿石癥有用），同時減少檸檬酸鹽的排泄。[146] [147] 它們在結(jié)石病中的使用通常僅限于尿酸結(jié)石和胱氨酸結(jié)石病等情況，在這些情況下，尿液堿化的替代方法不充分。補充檸檬酸鉀可部分抵消托吡酯的降檸檬酸尿作用，但通常不能用乙酰唑胺。

對于無法進行 24 小時尿液測定的患者，考慮在睡前或晚餐時服用 20 mEq 檸檬酸鉀（兩片 10 mEq 片劑）。

服用乙酰唑胺或托吡酯的腎結(jié)石患者、進行過 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)或正在接受噻嗪類藥物治療的患者，即使他們拒絕 24 小時尿液檢測，也可以推測存在一定程度的低檸檬酸尿癥。在與這些患者仔細討論利弊后，考慮開始使用檸檬酸鉀治療。 

尿酸結(jié)石患者比高尿酸尿癥或高尿酸血癥更容易出現(xiàn)嚴重的酸尿癥。建議對血清尿酸進行血液檢測，因為高尿酸血癥可以證明別嘌呤醇是合理的。即使不進行 24 小時尿液檢測，也可以根據(jù)患者的酸尿和結(jié)石成分合理地給予這些患者檸檬酸鉀治療。然后可以跟蹤他們的尿液 pH 水平，并相應(yīng)地調(diào)整他們的治療。

尿檸檬酸鹽是磷酸鈣晶體生長和結(jié)石形成的有效抑制劑；它對正常尿液中磷酸鈣沉淀的正?？偦瘜W(xué)尿抑制作用的大約百分之五十負責。[148]

低檸檬酸尿癥：總結(jié)和臨床提示

檸檬酸鉀是補充尿檸檬酸鹽和堿化療法的主要物質(zhì)。

使用飲食療法（檸檬水、橙汁、檸檬水）。不推薦使用葡萄柚汁，盡管它的檸檬酸鹽含量很高，因為它會抑制 CYP 450 酶，而且似乎不會降低結(jié)石形成的總體尿路危險因素。

每 30 mEq 的檸檬酸鉀預(yù)計會使尿液檸檬酸鹽增加 200 mg。不這樣做表明檸檬酸鹽吸收不良，出于某種原因?？紤]改用液體檸檬酸鹽療法和/或碳酸氫鈉。

最佳尿檸檬酸鹽可顯著減少所有常見結(jié)石類型（草酸鈣、磷酸鈣、胱氨酸、鳥糞石和尿酸）的形成。這意味著臨床醫(yī)生無需知道結(jié)石的化學(xué)成分即可使用檸檬酸鹽療法。

定期監(jiān)測血清鉀，特別是腎功能衰竭患者和服用 60 mEq 或更多檸檬酸鉀的患者。如果出現(xiàn)高鉀血癥，請考慮使用低鉀檸檬酸替代品。 

服用乙酰唑胺、噻嗪類或托吡酯的腎結(jié)石患者，以及 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)后患者，即使沒有正式的 24 小時尿液檢測，通常也可以假設(shè)有一定程度的低檸檬酸尿癥。考慮經(jīng)驗性檸檬酸鹽治療，對于無法或不愿進行 24 小時尿液檢測的患者，可以通過尿液 pH 值進行監(jiān)測。 

告誡患者大便中見未溶解的枸櫞酸鉀片屬正?，F(xiàn)象，不必擔心或停止治療。藥物釋放后，他們會看到蠟質(zhì)幽靈載體。

尿液堿化是尿酸結(jié)石的首選治療方法，但建議使用別嘌醇或類似藥物，這對血清或尿液尿酸水平升高的患者非常有幫助。 

只要尿液 pH 值保持在 7.2 以下，檸檬酸鉀也可用于磷酸鈣結(jié)石形成劑。 

普通檸檬酸鉀現(xiàn)在價格合理，OTC 檸檬酸鹽補充劑也可在藥店和網(wǎng)上購買。

尿檸檬酸鹽的建議最佳范圍和腎結(jié)石形成者補充檸檬酸鹽治療指南：

24 小時尿枸櫞酸鹽最佳應(yīng)為 640 毫克或更多。如果每日檸檬酸鹽總量低于 500 毫克，則建議進行治療。

24小時尿枸櫞酸濃度應(yīng)在320mg/L以上。如果檸檬酸鹽濃度<250 mg/L，考慮補充治療。

檸檬酸鉀的劑量可估計為 30 mEq 將使每日尿液檸檬酸鹽大幅增加 200 mg。

尿液 pH 值：對于大多數(shù)結(jié)石形成者而言，最佳 pH 值為 6 至 6.5。在尿酸結(jié)石形成者中，維持結(jié)石的最佳尿液 pH 值為 6.5，結(jié)石溶解為 7。

對于胱氨酸尿癥，最佳尿液 pH 值為 7 至 7.5，具體取決于胱氨酸濃度。

一般不建議 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿癥除外），因為這會促進磷酸鈣沉淀。

提高醫(yī)療保健團隊的成果

腎結(jié)石是世界各地初級保健中心醫(yī)生遇到的一種非常常見的疾病。在一個包含近 50,000 名腎結(jié)石患者的廣泛臨床數(shù)據(jù)庫中，只有不到 1% 的患者沒有表現(xiàn)出異?；虼蝺?yōu)的化學(xué)反應(yīng)。很大一部分人的尿檸檬酸鹽水平異?；虿焕硐??？鐚I(yè)團隊合作是早期診斷和積極管理腎結(jié)石疾病的關(guān)鍵，其中低檸檬酸尿癥是重要組成部分，因為它是最容易治療的尿化學(xué)異常。

24小時尿液檢測和治療可顯著改善尿生化危險因素，減少腎結(jié)石的復(fù)發(fā)。[150]

根據(jù)目前的 AUA 指南，所有腎結(jié)石患者都應(yīng)進行 24 小時尿液檢查以預(yù)防腎結(jié)石，尤其是多發(fā)結(jié)石或手術(shù)風險高的患者。醫(yī)療團隊的所有成員都應(yīng)合作將此信息傳達給他們的腎結(jié)石患者。腎結(jié)石疾病的最佳管理需要采用團隊方法來早期診斷急性腎絞痛，及時通過泌尿外科手術(shù)切除重要結(jié)石，確保所有腎結(jié)石患者都知道他們可以選擇通過 24 小時尿液檢測來最大程度地減少未來結(jié)石的產(chǎn)生泌尿科、腎臟科、初級保健和醫(yī)療團隊的其他成員對低檸檬酸尿癥等疾病進行預(yù)防性治療。

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