我國(guó)是世界糖尿病第一大國(guó)，根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》，按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)糖尿病患病率上升至11.2%，這意味著在中國(guó)，每10個(gè)人，就有至少1個(gè)人得糖尿病。

由于糖尿病需要終生服藥，整個(gè)治療藥物市場(chǎng)也坐擁巨大的需求量。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）預(yù)測(cè)，到2022年糖尿病治療藥物的市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)達(dá)到1240億美元！

而在這個(gè)千億級(jí)市場(chǎng)中，我國(guó)的糖尿病藥物創(chuàng)新和研發(fā)能力如何？全球范圍內(nèi)哪些靶點(diǎn)最為熱門(mén)？本文將針對(duì)這些問(wèn)題一一展開(kāi)探討。

01我國(guó)糖尿病創(chuàng)新藥僅2款，均為GLP-1藥物

目前全球共有139款治療糖尿病的創(chuàng)新藥和生物類(lèi)似藥上市，而我國(guó)藥企僅占有8款，創(chuàng)新藥僅有2款（聚乙二醇洛塞那肽注射液和貝那魯肽注射液），其余多為生物類(lèi)似藥，創(chuàng)新和研發(fā)能力有待加強(qiáng)。

貝那魯肽注射液：我國(guó)糖尿病領(lǐng)域首個(gè)創(chuàng)新藥

2016年12月，上海仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液獲批上市，貝那魯肽注射液是上海仁會(huì)生物自主研發(fā)的我國(guó)糖尿病領(lǐng)域第一個(gè)創(chuàng)新藥，也是全球第一個(gè)具有全人源氨基酸序列的GLP-1藥物。

貝那魯肽注射液對(duì)于2型糖尿病患者最為明顯的治療作用是在不易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，有效降低患者血糖水平，并且明顯降低體重指標(biāo)，改善血脂水平。目前，貝那魯肽注射液已開(kāi)展了治療肥胖的臨床三期研究，以及治療非酒精性脂肪性肝病和阻塞性睡眠呼吸暫停的臨床前研究。

聚乙二醇洛塞那肽注射液：全球首個(gè)PEG化的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑

2019年5月，豪森藥業(yè)的1類(lèi)創(chuàng)新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液上市。該藥是豪森藥業(yè)在糖尿病領(lǐng)域的首個(gè)創(chuàng)新藥，經(jīng)歷了十余年的開(kāi)發(fā)。聚乙二醇洛塞那肽注射液不僅是中國(guó)首個(gè)自主創(chuàng)新的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，也是全球第一個(gè)PEG化的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。

該藥可通過(guò)促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，單藥或與二甲雙胍聯(lián)合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。聚乙二醇洛塞那肽注射液每周僅需注射一次，可顯著提升用藥的便捷性和患者的依從性。

表1  我國(guó)上市的糖尿病新藥（國(guó)產(chǎn)）

 數(shù)據(jù)來(lái)源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

我國(guó)兩款糖尿病創(chuàng)新藥的靶點(diǎn)均為GLP-1，與此同時(shí)，DPP-4和SGLT-2也對(duì)糖尿病的代謝控制起到關(guān)鍵作用，是糖尿病藥物研發(fā)中的重要靶點(diǎn)。

02 GLP-1藥物，糖尿病藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的核心驅(qū)動(dòng)力

GLP-1受體分布于胰島細(xì)胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦等，GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降血糖作用。GLP-1受體激動(dòng)劑藥物已成為整個(gè)糖尿病藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的核心驅(qū)動(dòng)力。

GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥包括短效和長(zhǎng)效兩種。目前國(guó)內(nèi)獲批上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥共有13款。

短效GLP-1受體激動(dòng)劑有阿斯利康的艾塞那肽、諾和諾德的利拉魯肽、賽諾菲的利司那肽和上海仁會(huì)生物的貝那魯肽。獲批的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑有聚乙二醇洛塞那肽、阿斯利康的注射用艾塞那肽微球、禮來(lái)的度拉糖肽。

表2  我國(guó)上市的GLP-1新藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

03 DPP-4藥物，逐漸成為降糖藥物市場(chǎng)主力

二肽基肽酶（DPP-4）又稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞表面抗原CD26，是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，在腸中高表達(dá)，此外，在肝臟、胰腺、腎臟、毛細(xì)血管內(nèi)皮等處也有表達(dá)，與免疫調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡有關(guān)。DPP-4可以滅活腸促胰素GLP-1和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP），DPP-4抑制劑則通過(guò)抑制DPP-4酶從而延長(zhǎng)腸促胰素活性，以此達(dá)到降低血糖的目的。

DPP-4抑制劑憑借其低血糖發(fā)生率低、可口服等顯著特點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)外臨床指南中逐步得到充分認(rèn)可，治療地位不斷提升，逐漸成為降糖藥物市場(chǎng)的主力之一，并占據(jù)了較大的市場(chǎng)份額。

表3  我國(guó)上市的DPP-4新藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

04 SGLT-2藥物，漸成降糖藥物研究熱點(diǎn)

SGLT-2抑制劑（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2、sodium-dependent glucose transporters 2)，可以抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使過(guò)量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。SGLT-2抑制劑是一類(lèi)新型抗糖尿病藥物，為糖尿病的治療提供了一條新的途徑，成為降糖藥物研究的熱點(diǎn)。

SGLT-2選擇性抑制劑作為降糖藥新靶點(diǎn)由于其特異性分布在腎臟，對(duì)其他組織、器官無(wú)顯著影響；胰島素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)、不增加糖尿病患者體重等優(yōu)勢(shì)。

表4  我國(guó)上市的SGLT-2新藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

—結(jié)語(yǔ)—

糖尿病市場(chǎng)是一個(gè)超長(zhǎng)的慢性病賽道，GLP-1藥物正在高速增長(zhǎng)，且未來(lái)具有持續(xù)性。

早期胰島素產(chǎn)品一直被諾和諾德、禮來(lái)等跨國(guó)藥企壟斷，但是我國(guó)豪森藥業(yè)、甘李藥業(yè)、通化東寶等原研企業(yè)目前在胰島素領(lǐng)域也有著強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)力，有望憑借其國(guó)內(nèi)胰島素產(chǎn)業(yè)的研發(fā)，占領(lǐng)國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)，我國(guó)也有望不再依賴(lài)進(jìn)口胰島素產(chǎn)品。

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