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Science丨浙江大學發(fā)現(xiàn)腸道菌群調控脂質代謝新機制

來源：泰然健康網時間：2024年12月03日 12:41

腸道菌群在維持宿主代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用，腸道菌群的缺失或紊亂嚴重影響宿主對食物中多糖的分解、脂質的吸收，導致肝臟及脂肪組織功能失調，誘發(fā)肥胖、脂肪肝、2型糖尿病以及心腦血管病等一系列代謝性疾病。盡管腸道菌群與宿主代謝穩(wěn)態(tài)間的緊密聯(lián)系已經被大量研究證實，但是腸道菌群調控宿主代謝的具體機制仍有待進一步闡明。

2023年8月25日，浙江大學轉化醫(yī)學研究院/浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/國家基礎科學中心王宇浩研究員團隊聯(lián)合美國西南醫(yī)學中心Lora Hooper院士團隊，在Science雜志發(fā)表了研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了一種腸道菌群調控脂質代謝的全新機制，并首次證明了長鏈非編碼RNA（lncRNA）在腸道菌群調控腸道脂質吸收過程中的關鍵作用。

以往針對無菌小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，菌群的缺失能夠引起腸道的脂質吸收及轉運效率顯著下降，導致無菌小鼠的體脂率低于正常小鼠，且不易出現(xiàn)由高脂飲食誘導的代謝性疾病，但這背后的機制并不完全清楚。王宇浩研究員團隊通過對無菌小鼠及正常小鼠的腸道上皮細胞轉錄組進行比較分析，發(fā)現(xiàn)一個名為Snhg9的lncRNA在無菌小鼠中的轉錄水平顯著升高，表明該lncRNA的表達受腸道菌群的豐度調控。由于腸道上皮細胞是腸道吸收和加工食物中長鏈脂肪酸的主要細胞類型，這個發(fā)現(xiàn)讓研究團隊不禁猜測Snhg9在無菌小鼠腸道上皮細胞中的高表達很可能是導致無菌小鼠脂質吸收缺陷的重要原因。

基于這個猜想，研究團隊進行了一系列驗證實驗并驚喜地發(fā)現(xiàn)Snhg9確實在腸道脂質吸收過程中發(fā)揮了從未報道過的關鍵作用。具體而言，Snhg9通過與去乙?；窼IRT1的抑制蛋白CCAR2相結合使其喪失與SIRT1的結合能力，從而使SIRT1活性升高，引起SIRT1下游脂質調控核心轉錄因子PPARγ的活性及表達降低，最終導致CD36等脂質吸收關鍵蛋白表達下降，脂質吸收受到抑制。因此，當研究團隊在小鼠腸道上皮細胞中過表達Snhg9后，該小鼠出現(xiàn)脂質吸收率下降且體脂率降低的表型，證明Snhg9在腸道上皮細胞中的高表達與腸道脂質吸收缺陷之間存在明確的因果關系。

由于Snhg9在無菌小鼠腸道上皮細胞中高表達，而正常小鼠卻因為腸道菌群的存在抑制了其表達，研究團隊進一步深入探究了腸道菌群抑制Snhg9表達的機制。他們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群并非直接抑制Snhg9在腸道上皮細胞中的表達，而是通過腸道固有層中髓樣細胞（Myeloid cell）和3型固有淋巴樣細胞（ILC3）的介導，間接抑制Snhg9的表達。在這條信號轉導通路中，菌群信號首先被髓樣細胞捕獲識別，同時引起髓樣細胞活化并分泌白細胞介素23（IL-23）；白細胞介素23進一步激活3型固有淋巴樣細胞并誘導其分泌白細胞介素22（IL-22）；白細胞介素22最終被腸道上皮細胞的IL-22受體所識別，并引起下游Snhg9表達的抑制。可見，免疫系統(tǒng)也是腸道菌群調控宿主代謝過程中的重要一環(huán)，腸道菌群缺失導致的髓樣細胞及3型固有淋巴樣細胞的非激活狀態(tài)正是無菌小鼠腸道上皮細胞中Snhg9高表達以及脂質吸收缺陷的原因。

這項研究首次發(fā)現(xiàn)并證實了lncRNA Snhg9在腸道菌群調控宿主脂質代謝過程中的關鍵作用，揭示了腸道菌群抑制Snhg9表達的信號轉導通路，詳細闡明了Snhg9抑制腸道上皮細胞脂質吸收的分子機制，為臨床以腸道菌群或Snhg9為靶點治療代謝性疾病提供了新的思路。這項研究也是王宇浩及Lora Hooper團隊繼發(fā)現(xiàn)菌群-宿主代謝關鍵調控蛋白NFIL3（Science 2017）、HDAC3（Science 2019）后的又一重要發(fā)現(xiàn)，再次證明了腸道菌群在維持宿主脂質代謝穩(wěn)態(tài)中的重要作用，為進一步理解腸道菌群與宿主間復雜的互作關系提供了理論依據。

王宇浩研究員、Lora Hooper教授是本論文的共同通訊作者，王宇浩研究員同時也是論文的第一作者。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/國家基礎科學中心梁廷波教授、浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院宋章法教授、浙江中醫(yī)藥大學竇曉兵教授以及本文其他作者也為本研究做出了重要貢獻。

本論文第一作者及共同通訊作者王宇浩博士是浙江大學轉化醫(yī)學研究院研究員，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院雙聘教授，國家高層次青年人才計劃項目獲得者，浙江大學“百人計劃”研究員。王宇浩實驗室長期招收博士生、博士后研究員與科研助理，歡迎聯(lián)系申請。

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