近期，諾和諾德司美格魯肽片獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。

提及司美格魯肽，相信讀者們并不陌生。

司美格魯肽是一款新型長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，可以有效抑制胰高血糖素的釋放，從而達(dá)到降低血糖的作用。因其體內(nèi)半衰期在1周左右，實(shí)現(xiàn)每周給藥一次，迅速取代了上一代降糖藥。

此前，口服司美格魯肽3mg、7mg和14mg已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于2型糖尿病。此次口服版在國(guó)內(nèi)獲批上市，定會(huì)再度掀起一陣“熱潮”！

但司美格魯肽之所以能成為“網(wǎng)紅”藥品，是因?yàn)槠涑私堤亲饔弥獾摹盁o(wú)窮”潛力。

司美格魯肽，

何許減肥利器也？

司美格魯肽在全球范圍內(nèi)爆火的另一大重要原因在于：該藥與“減肥”二字掛鉤。

作為長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，司美格魯肽控制體重的作用算是“順帶”——因其能夠模擬胰高血糖素的作用，增加了人體對(duì)胰島素的敏感性。在此基礎(chǔ)上，飯后的飽腹感提升了，胃排空的速率減慢了，自然能夠減少饑餓感、熱量攝入以及體重。

早在2021年3月，醫(yī)學(xué)頂刊之一《NEJM》發(fā)布的全球性重磅臨床試驗(yàn)顯示：僅需每周給藥一次2.4mg，司美格魯肽使得肥胖參與者的體重狠狠地下降了15.3kg！在整個(gè)試驗(yàn)期間，有將近七成的參與者體重減輕了10%以上，而降低15%以上的人數(shù)超一半。

DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

去年5月，諾和諾德官網(wǎng)上最新公布的OASIS 1研究IIIa期試驗(yàn)結(jié)果更是給超重或肥胖患者來(lái)了一劑“強(qiáng)心針”——在68周的治療后，口服50mg司美格魯肽組的患者體重顯著下降了17.4%，約18.3kg！

NOVO NORDISK官網(wǎng)

OASIS 1是全球OASIS計(jì)劃中的一項(xiàng)IIIa期臨床試驗(yàn)，為期68周，以評(píng)估司美格魯肽的療效及安全性。研究共納入667名超重/肥胖且患有一種或多種合并癥的成年患者，給予其每日一次口服司美格魯肽50mg來(lái)進(jìn)行體重管理。

在基線時(shí)，參與者的平均體重為105.4kg。經(jīng)過(guò)68周的治療后，治療組（每日口服司美格魯肽50mg+生活方式干預(yù)）的體重顯著降低了17.4%，遠(yuǎn)超對(duì)照組（口服安慰劑+生活方式干預(yù)）的1.8%。

此外，接受口服50mg司美格魯肽治療的參與者中，89.2%在68周干預(yù)后體重減輕了≥5%，而該比例在對(duì)照組中僅為25.8%。

從安全性角度來(lái)看，口服50mg司美格魯肽具有良好的安全性和耐受性——最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道不適，但絕大多數(shù)為輕至中度的，且隨著時(shí)間的推移而不斷減少。

明星的“現(xiàn)身說(shuō)法”以及臨床試驗(yàn)的成功，再一次給司美格魯肽貼上了“減肥神藥”的標(biāo)簽。

諾和諾德執(zhí)行副總裁Martin Holst Lange曾介紹道，“我們非常興奮地觀察到口服版司美格魯肽表現(xiàn)出的良好減重效果，今后肥胖癥患者可以根據(jù)自己的需要去選擇每天服用片劑或每周注射2.4mg。”

但是截至目前，口服司美格魯肽尚未在任何國(guó)家和地區(qū)獲批減重適應(yīng)癥。不過(guò)，已有口服司美格魯肽針對(duì)減肥適應(yīng)癥的OASIS 3研究在中國(guó)開(kāi)展。

圖源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

除減肥外還能抗癌、防老年癡呆，

或是下一個(gè)“二甲雙胍”？

提到“神藥”，第一個(gè)想到的莫過(guò)于二甲雙胍——作為“降糖老藥”，卻頻頻因其他治療效果出圈。而隨著研究的不斷深入，這個(gè)糖尿病領(lǐng)域的“后起之秀”司美格魯肽，也在越來(lái)越多的疾病領(lǐng)域開(kāi)花結(jié)果。

近日，來(lái)自愛(ài)爾蘭國(guó)立梅努斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)揭示了司美格魯肽的一大新功效——恢復(fù)體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的功能，從而降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。該研究發(fā)表在Obesity上。

https://doi.org/10.1002/oby.23772

肥胖患者的NK細(xì)胞往往會(huì)出現(xiàn)功能上的缺陷，導(dǎo)致其產(chǎn)生細(xì)胞因子和殺死靶細(xì)胞的能力下降。而外周NK細(xì)胞活性的變化，又會(huì)反過(guò)來(lái)誘發(fā)肥胖患者的多病癥，比如患癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。

于是，研究者將目光投向了以司美格魯肽為代表的GLP-1類(lèi)似物，探究該藥物治療能否恢復(fù)肥胖患者體內(nèi)NK細(xì)胞的功能。

與之前的研究一致，接受GLP-1治療的肥胖患者（每周一次注射0.25mg司美格魯肽）的BMI顯著下降，血糖控制有所改善。

研究者觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者體內(nèi)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用以及干擾素-γ/顆粒酶B的產(chǎn)生均明顯增加。

GLP-1療法增加了肥胖患者中的NK細(xì)胞效應(yīng)子功能

事實(shí)上，NK細(xì)胞因子的產(chǎn)生依賴(lài)于內(nèi)在細(xì)胞代謝。于是，研究者進(jìn)一步對(duì)比了GLP-1治療前后肥胖患者體內(nèi)NK細(xì)胞中的SLC7A5-mTOR-糖酵解軸。其中，CD98-mTOR-糖酵解代謝軸明顯增強(qiáng)，表明在接受GLP-1治療后肥胖患者的NK細(xì)胞代謝有所改善，抗癌功能得以恢復(fù)。

綜上所述，該研究數(shù)據(jù)首次證明，GLP-1治療能直接調(diào)節(jié)肥胖患者外周血中的NK細(xì)胞，恢復(fù)細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力以及細(xì)胞毒性，但修復(fù)似乎以與減重?zé)o關(guān)的方式進(jìn)行。

抗癌潛力已經(jīng)很牛了？司美格魯肽竟還具有緩解阿爾茨海默癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的作用！

此前，Alzheimer's & Dementia上刊登了相關(guān)研究，研究者從長(zhǎng)期隨訪的大型數(shù)據(jù)庫(kù)中收集到超12萬(wàn)患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療組罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組低53%。

DOI: 10.1002/trc2.12268

相關(guān)的機(jī)制也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)——給予GLP-1受體激動(dòng)劑能夠改善記憶和學(xué)習(xí)能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白并防止tau蛋白累積。

當(dāng)然，司美格魯肽的“上限”應(yīng)該不止于此，也期待未來(lái)有更多的研究去揭開(kāi)它的神秘面紗。

參考資料：

[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110

[2]Khoo TK, Lin J. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;385(1):e4. doi:10.1056/NEJMc2106918

[3]De Barra C, Khalil M, Mat A, O'Donnell C, Shaamile F, Brennan K, O'Shea D, Hogan AE. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function. Obesity (Silver Spring). 2023 May 9. doi: 10.1002/oby.23772. Epub ahead of print. PMID: 37157931.

[4]N?rgaard CH, Friedrich S, Hansen CT, Gerds T, Ballard C, M?ller DV, Knudsen LB, Kvist K, Zinman B, Holm E, Torp-Pedersen C, M?rch LS. Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers. Alzheimers Dement (N Y). 2022 Feb 23;8(1):e12268. doi: 10.1002/trc2.12268. PMID: 35229024; PMCID: PMC8864443.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

來(lái)源 | 梅斯醫(yī)學(xué)

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