▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

二甲雙胍（metformin）是一種治療2型糖尿病的藥物，全球范圍內(nèi)，約1.5億人在服用二甲雙胍，它是目前應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。除了降糖，它還能降低糖尿病患者的體重。但是幾十年來(lái)，二甲雙胍降低體重的作用機(jī)制一直未得到澄清。今日在《自然》子刊Nature Metabolism上發(fā)表的兩篇最新研究揭示了二甲雙胍減肥的新作用機(jī)制。Nature Metabolism也特別發(fā)布了評(píng)論文章，指出探索二甲雙胍的下游信號(hào)通路，可能帶來(lái)更為安全可靠的減肥療法。

雖然二甲雙胍早在上世紀(jì)50年代就被用于降血糖，但是隨著科學(xué)家的不斷深入研究，二甲雙胍的新功能不斷被發(fā)現(xiàn)，除了人們熟知的降糖之外，還具有保護(hù)心血管、減肥、改善血脂代謝、降低部分癌癥風(fēng)險(xiǎn)，抗衰老等等，因此它也被稱為“神藥”。此前的研究已經(jīng)顯示，二甲雙胍的減重效果主要來(lái)源于抑制食欲，然而它如何達(dá)到抑制食欲的作用卻讓科學(xué)家爭(zhēng)論了幾十年。雖然二甲雙胍具有抑制電子傳遞鏈復(fù)合體1的作用，但是它在大部分組織中的濃度很低，無(wú)法發(fā)揮這一作用，那么它又如何對(duì)全身的新陳代謝產(chǎn)生廣泛的影響呢？因此科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)向二甲雙胍在腸道可能產(chǎn)生的作用，因?yàn)槎纂p胍在腸道細(xì)胞中的濃度是最高的。

而今日在Nature Metabolism上發(fā)表的最新研究中，斯坦福大學(xué)Jonathan Z. Long博士率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在人類和動(dòng)物的腸道中能夠促進(jìn)腸道細(xì)胞產(chǎn)生稱為L(zhǎng)ac-Phe的代謝產(chǎn)物。Long博士團(tuán)隊(duì)此前的研究顯示，Lac-Phe是基于乳酸和苯丙氨酸合成的代謝分子。人類劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致血液中乳酸水平升高，而Lac-Phe的水平也隨之升高，Lac-Phe具有降低食欲的作用，在小鼠模型中長(zhǎng)期使用Lac-Phe會(huì)降低脂肪組織水平和體重，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

為了進(jìn)一步確認(rèn)二甲雙胍的減肥作用是否依賴于Lac-Phe介導(dǎo)的信號(hào)通路，研究人員使用了一種小鼠模型，這種小鼠的細(xì)胞中不表達(dá)合成Lac-Phe的關(guān)鍵酶CNDP2，因此無(wú)法生成Lac-Phe。CNDP2敲除小鼠和野生型小鼠在使用高脂飲食8周后體重都會(huì)顯著增加，服用二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致野生型的小鼠食欲下降，體重增加減緩，而在CNDP2敲除小鼠中，二甲雙胍卻幾乎沒有效果。

▲在CNDP2敲除小鼠中，二甲雙胍的減重效果大幅度削弱（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在腸道可以通過(guò)抑制表達(dá)CNDP2的腸道上皮細(xì)胞的電子傳遞鏈復(fù)合體1，提高乳酸流入細(xì)胞內(nèi)的水平，從而刺激Lac-Phe的生成。至此，科學(xué)家們搭建了二甲雙胍減肥的完整信號(hào)通路。口服二甲雙胍在腸道刺激表達(dá)CNDP2的腸道上皮細(xì)胞生成Lac-Phe，而Lac-Phe通過(guò)作用于腦腸軸抑制食欲，達(dá)到減肥效果。

▲二甲雙胍產(chǎn)生減肥作用的信號(hào)通路（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在人類中，二甲雙胍和Lac-Phe水平之間的關(guān)聯(lián)也在同日發(fā)表在Nature Metabolism上的另一項(xiàng)研究中得到了證實(shí)。哈佛大學(xué)和愛爾蘭都柏林圣三一大學(xué)（Trinity College Dublin）科學(xué)家組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)7項(xiàng)觀察性和干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在健康人和2型糖尿病患者中，均能夠顯著提高Lac-Phe水平。而且Lac-Phe水平在食用食物之后提升，和生長(zhǎng)素釋放肽和瘦素等其它抑制食欲的激素具有類似的調(diào)控機(jī)制。作者表示，靶向Lac-Phe信號(hào)通路可能產(chǎn)生更強(qiáng)的食欲抑制效果，為治療肥胖癥帶來(lái)一種安全和有效的全新藥物類型。

Nature Metabolism發(fā)表的評(píng)論文章也指出，近年來(lái)，GLP-1類藥物在減肥方面的卓越療效得到廣泛關(guān)注，然而體重的快速下降可能導(dǎo)致肌肉組織的流失和基礎(chǔ)代謝率的降低。如今多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)在開發(fā)降低體重的同時(shí)，保存肌肉組織的減肥療法。與GLP-1類藥物相比，二甲雙胍的減肥效果更為溫和和緩慢，評(píng)論文章表示，靶向Lac-Phe下游通路的研究能否帶來(lái)避免目前減肥藥副作用的安全可靠療法，讓我們拭目以待。

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