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李文格醫(yī)生：生信研究初步揭示AA高代謝與乳腺癌良好預后相關

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月18日 17:38

乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的惡性疾病，其基于分子分型“分類而治”的精準治療理念極大改善了患者的生存，也推動臨床不斷探索更有潛力的預后評估指標，從而尋求更優(yōu)的個體化治療策略。

近日，高博醫(yī)療集團上海阿特蒙醫(yī)院腫瘤科李文格醫(yī)生聚焦花生四烯酸（AA）代謝通路在乳腺癌中的預后價值，開展的一項生物信息學（以下簡稱生信）研究“The prognostic value of arachidonic acid metabolism in breast cancer by integrated bioinformatics”發(fā)表于國際期刊Lipids in Health and Disease。為此，【博醫(yī)薈】特別專訪李文格醫(yī)生，請她解讀研究背景與研究成果，闡明臨床意義，并分享開展生信研究過程中的心得體會。

【研究者說】

AA代謝參與腫瘤細胞增殖與凋亡抗腫瘤探索前景可待

Q1：首先請您介紹一下，AA主要的代謝途徑有哪些？在腫瘤治療領域，AA及其代謝產(chǎn)物、以及AA代謝途徑的COX抑制劑等，分別有哪些抗腫瘤治療的潛力與價值？

李文格醫(yī)生：AA是一種多不飽和脂肪酸，廣泛存在于哺乳動物細胞膜中，炎癥刺激AA代謝并釋放其代謝產(chǎn)物，導致發(fā)熱、疼痛、血管擴張、通透性升高及白細胞滲出等炎癥反應。

AA可以通過細胞色素P450、脂氧合酶和環(huán)氧合酶（COX）3種途徑代謝為羥基二十碳五烯酸、環(huán)氧二十碳三烯酸、前列腺素和其他活性代謝物。先前基于腫瘤細胞系的研究表明，AA及其代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)細胞致癌、進展和分化過程，包括細胞增殖、趨化、有絲分裂、遷移和凋亡，促進腫瘤的發(fā)展。因此，AA代謝途徑的抑制劑，特別是COX抑制劑，作為有前途的抗腫瘤藥物受到了極大的關注。

同時，近年有文獻報道T細胞衍生的γ干擾素（IFNγ）與AA結合后，可誘導免疫原性腫瘤細胞鐵死亡（一種新型細胞程序性死亡方式），這提示AA不僅僅是過去認為的促癌因素?；诖?，我們應用了生信方法對AA在乳腺癌分子圖譜中的作用進行了深入探究。

乳腺癌高水平AA代謝與良好預后相關AA現(xiàn)有抗腫瘤機制或需重新審視

Q2：在這項生信研究中，您選擇了癌癥基因組圖譜（TCGA）、國際乳腺癌分子分類學聯(lián)盟（METABRIC）和基因表達綜合數(shù)據(jù)庫（GEO）作為研究的原始數(shù)據(jù)來源，主要出于哪些考量？基于研究結果，AA代謝在乳腺癌的預后評估、腫瘤微環(huán)境的免疫反應等方面有怎樣的作用？為乳腺癌的治療帶來哪些啟示？

李文格醫(yī)生：TCGA和METABRIC是目前乳腺癌領域分子測序數(shù)據(jù)和臨床隨訪數(shù)據(jù)相對非常完善的兩個數(shù)據(jù)庫，為了使我們的生信分析獲得可靠的、并且在國際上能夠被認可的數(shù)據(jù)，我們選擇這兩個數(shù)據(jù)庫來分析、研究和驗證AA代謝在乳腺癌中的作用。

此外，近年來單細胞測序技術得到了蓬勃發(fā)展，這項新技術使得我們對生物樣品的測序不再局限于過去的組織水平，而是能夠更加深入到細胞水平，因此我們在這項生信研究中也將單細胞測序數(shù)據(jù)納入分析。GEO數(shù)據(jù)庫囊括了當前國際上大多數(shù)已發(fā)表sci論文中的原始測序數(shù)據(jù)，因此我們從中選擇了其中一個乳腺癌單細胞測序數(shù)據(jù)庫——GSE176078數(shù)據(jù)集進行研究。

傳統(tǒng)研究認為炎癥介質(zhì)主要由AA代謝產(chǎn)生，并在炎癥中發(fā)揮重要作用，而長期慢性的炎性微環(huán)境是癌癥的危險因素。然而，腫瘤微環(huán)境是處于免疫抑制狀態(tài)下的炎性微環(huán)境，我們通過對三個數(shù)據(jù)庫的綜合分析發(fā)現(xiàn)AA代謝水平與乳腺癌患者的預后呈正相關，這表明AA可能在其中促進了機體對腫瘤細胞的免疫殺傷功能，即AA代謝對于乳腺癌而言是一個抑癌因素。

同時，我們還發(fā)現(xiàn)乳腺癌中的AA代謝水平和CD8+ T細胞和活化的NK細胞水平呈正相關。綜合這些結果以及相關文獻報道，我們認為在乳腺癌中，AA代謝可能協(xié)同免疫細胞來發(fā)揮抗腫瘤效果。因此，我們應當謹慎審查COX抑制劑在癌癥治療中的作用，不能像過去那樣樂觀的將其作為腫瘤抑制劑來使用。

生信研究兼具更優(yōu)時間與經(jīng)濟成本研究者“入門”階段至關重要

Q3：與傳統(tǒng)的臨床試驗相比，您認為生信研究有哪些差異化優(yōu)勢與特點？又有哪些值得注意的要點與難點？可否分享一下您的研究經(jīng)驗與心得體會？

李文格醫(yī)生：與傳統(tǒng)的臨床試驗不同，研究人員在學會相關的算法理論和實施方法后，就可以通過生信方法，應用已經(jīng)發(fā)布的測序數(shù)據(jù)直接進行分析。而以往的傳統(tǒng)試驗往往前期準備漫長，且結果無法預知，相比之下生信研究的進展相對更快，也更節(jié)約經(jīng)濟成本。此外，在數(shù)據(jù)和算法確定的情況下，生信研究能夠有更高的穩(wěn)定性和可重復性。

值得注意的是，由于生信的發(fā)展時間尚短，缺少系統(tǒng)的教材和分析方案，并且目前大部分較新的算法尚沒有成熟的、商品化的應用軟件，因此學習成本較高，需要研究者通過查找文獻、資料等方法來學習算法原理和代碼應用。

同時，除了直接采用其他學者已發(fā)表的測序數(shù)據(jù)外，很多情況下我們還需要結合研究的課題，按需對生物樣品進行干預后，再次測序以進行分析，這可能就需要更高的成本。

預后價值有待基礎研究驗證

乳腺癌個體化治療靶標探索任重道遠

Q4：這項研究通過生信方法從腫瘤微環(huán)境的整體角度初步評估了AA代謝在乳腺癌中的作用，展望未來，為了進一步在AA代謝中尋求乳腺癌個體化預防或治療的潛在藥物靶標，您認為有哪些值得進一步開展的研究類型與方向？

李文格醫(yī)生：這項研究只是通過生信分析初步探索了AA代謝與乳腺癌預后之間的關系，接下來開展進一步的基礎實驗研究是很必要的。

AA代謝包括多種形式的下游代謝通路，因此也包含了多個中間和最終代謝物。研究顯示有多個下游代謝通路中的基因與乳腺癌預后呈顯著的正相關，因此我們需要對代謝物進行進一步篩選，一方面明確AA代謝在體內(nèi)及體外環(huán)境下的作用是否與生信分析的結論一致，起到了抑制乳腺癌的作用，另一方面探究AA代謝途徑中的哪一個或哪一組代謝產(chǎn)物在此過程中發(fā)揮了主要作用，從而更好地為乳腺癌個體化預防或治療尋求潛在的靶標。

【研究簡介】

研究背景

先前基于腫瘤細胞系的研究表明，AA及其代謝物可促進癌癥發(fā)展。然而，最近基于腫瘤微環(huán)境的研究揭示了 AA 代謝的抗腫瘤作用。因此，有必要重新評估和闡明 AA 代謝對乳腺癌的影響。

研究方法

原始數(shù)據(jù)來自TCGA、METABRIC和GEO數(shù)據(jù)庫。應用生信分析方法，評估每個樣品的AA代謝評分、差異表達基因（DEGs）的富集和免疫浸潤。通過 Cox 回歸和Lasso回歸以探索 AA 代謝預后特征，并建立了用于預測患者生存概率的AA代謝相關列線圖。

研究結果

AA代謝與TCGA-BRCA和METABRIC隊列的良好預后相關。DEGs富集表明高AA代謝組上調(diào)的DEGs在免疫相關通路中顯著富集。高AA代謝組有更多CD8+T細胞和活化的NK細胞浸潤。研究還構建了用于評估乳腺癌預后的 AA 代謝特征——SPINK8、KLRB1、APOD 和 PIGR。這四個基因中，KLRB1、APOD和PIGR與預后低風險相關，SPINK8與預后高風險相關。

研究結論

研究初步表明，高水平的AA代謝可能是乳腺癌預后良好的生物標志物，為COX抑制劑在抗腫瘤治療中的不理想療效提供了可能的解釋。此外，該研究構建了一種新的AA代謝預后特征，為乳腺癌預后評估提供了一種新的策略。

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