背景：  盡管各種化療藥物的發(fā)展極大地改善了癌癥患者的臨床結(jié)果和生存率，但也產(chǎn)生了很多副作用，包括化療引起的認知障礙，即化療腦。由于過去20年癌癥存活人數(shù)的增加，化療腦越來越受到關(guān)注。大量研究表明，化療可導(dǎo)致急性和長期的治療后認知障礙，通常表現(xiàn)為記憶力下降、健忘、學(xué)習(xí)困難、注意力不集中以及多任務(wù)和組織的協(xié)調(diào)困難。據(jù)報道，超過75%的癌癥患者在化療期間出現(xiàn)急性認知癥狀，其中17%-34%的患者有長期的治療后認知障礙，可持續(xù)長達10年。乳腺癌患者表現(xiàn)出更高的治療后認知障礙患病率。文獻報道的化療腦癥狀的嚴重程度是多變的，從輕微到嚴重?；熌X已經(jīng)成為影響存活者生活質(zhì)量的顯著問題。雖然已經(jīng)測試了一些藥理學(xué)和認知的方法，但是還沒有有效的干預(yù)措施來預(yù)防和治療化療腦。 作為一種古老的治療技術(shù)，針灸療法已經(jīng)越來越多地被引入到癌癥相關(guān)癥狀的治療中。大量證據(jù)表明，針灸能有效減少化療的副作用，包括疼痛、惡心、潮熱、疲勞、口干、焦慮、抑郁和睡眠障礙。針灸也有利于改善輕度認知障礙(MCI)，癡呆患者和各種動物模型發(fā)生的認知功能障礙。最近，經(jīng)皮三叉神經(jīng)刺激已被證實在治療抑郁癥、癲癇和注意力缺陷/多動障礙(ADHD)方面有效。然后，我們開發(fā)了一種新的針灸模式，稱為電針三叉神經(jīng)刺激(EA/TNS)，對由三叉神經(jīng)的眼支（V1）支配的前額穴位進行電刺激。我們已經(jīng)證明了EA/TNS治療中風(fēng)后認知障礙、抑郁、失眠和強迫癥的有效性和益處。因此，有理由假設(shè)EA/TNS和體針(EA/TNS + BA)的結(jié)合可以在預(yù)防和治療化療腦以及其他與癌癥和化療相關(guān)的副作用方面產(chǎn)生顯著的益處。 為了驗證這一假設(shè)，本研究旨在確定與對照組（評估者和參與者雙盲法，隨機對照設(shè)計的最小針刺刺激(MAS)）相比，EA/TNS + BA是否能在改善化療中和化療后乳腺癌患者的化療腦和其他相關(guān)癥狀方面產(chǎn)生更好的臨床效果。

研究方法:   

1.納入和排除標準：納入標準:(1)年齡在18至65歲的中國女性；(2)診斷為I-IIIa期乳腺癌；(3)正在接受化療或化療完成后不超過2周。排除標準:(1)癲癇或其他不穩(wěn)定的醫(yī)療狀況；(2)過去6個月內(nèi)的研究藥物治療；(3)過去1年內(nèi)酗酒或吸毒；(4)嚴重的針頭恐懼癥；(5) 心臟起搏器或其他植入體內(nèi)的電子設(shè)備；(6)出血傾向。 

2.隨機分組方法和盲法：將符合條件的患者按1:1隨機分配到EA/TNS + BA組或MAS組。不同組的分配是由針灸師以部分雙盲的方式進行的。 

3.治療方法：    

3.1針灸干預(yù)：連續(xù)8周，每周進行2次針灸治療。一位參與者的所有針灸治療都是由同一個針灸師進行的，以消除不同針灸師的偏差。針灸師是由有超過5年的針灸實踐經(jīng)驗中醫(yī)醫(yī)師(L.L.Y. and C.Y. Y.)進行的。EA/TNS + BA和MAS使用的穴位如圖1所示。 （1）EA/TNS + BA組手動刺激以下15個穴位:兩側(cè)神門(HT7)、合谷(LI4)、外關(guān)(TE5)、足三里(ST36)、豐隆穴(ST40)、三陰交(SP6)，中線為中脘(CV12)、關(guān)元(CV4)、水溝(GV26)。同時，對6對前額穴位進行電刺激，正(+)和負(-)電極線連接如下:百會穴(GV20，+)和印堂穴(EX-HN3，-)，左四神聰穴(EX-HN1，-)和頭臨泣穴(GB15，+)，右四神聰穴(EX-HN1，-)和頭臨泣穴(GB15，+)，雙側(cè)率谷穴(GB8，L+，R-)，雙側(cè)太陽穴(EX-HN5，L+，R-)，雙側(cè)頭維穴(ST8, L+, R-)。這些穴位的確定是基于現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)原理和傳統(tǒng)中醫(yī)（TCM）理論。 一次性針灸針(直徑0.30毫米，長度25-40毫米)垂直或傾斜插入穴位10-30毫米。所有穴位均采用手動針灸，以引起針刺感。對6對額部穴位進行額外的電刺激。機器(型號:ITO ES-360)的輸出峰電流和電壓分別為6 V和48 mA，恒定波頻率為2 Hz，相位持續(xù)時間為100 s，持續(xù)時間為30分鐘。刺激強度調(diào)整為病人感覺最舒服的水平。使用低頻刺激而非高頻是因為它可以以更有利的方式調(diào)節(jié)大腦的生化反應(yīng)，從而改善認知功能。電刺激持續(xù)30分鐘。體針也保留30分鐘。 （2）MAS組使用以下6個穴位:雙側(cè)通天穴(BL7，L+，R-)，雙側(cè)手三里(LI10)，雙側(cè)跗陽穴(BL59)。電刺激僅在雙側(cè)通天穴(BL17)上進行，參數(shù)與上述相同，但強度調(diào)整到患者剛開始感覺到刺激的水平。這種控制方案的選擇基于以下兩個原因:(1)根據(jù)中醫(yī)理論，所用穴位與所治療的證候無關(guān)或相關(guān)性較?。?2)使用的穴位數(shù)量和電刺激強度保持在患者知道接受主動針灸治療的最低水平。

3.2化療和其他療法：對于正在接受化療的參與者，他們像往常一樣繼續(xù)接受化療方案。最常用的方案是含有環(huán)磷酰胺的化療方案。其他治療，如手術(shù)、激素治療和放療也照常進行。 4.評估方法：     4.1主要結(jié)果使用蒙特利爾認知評估(MoCA)進行測量的，該評估已廣泛用于認知障礙的研究。由于MoCA分量表對注意力功能和工作記憶的細微變化不敏感，使用正向和反向數(shù)字廣度測試作為檢測注意力功能和工作記憶的次要結(jié)果。此外，EORTC QLQ-C30和BR23 (V3)用于檢查乳腺癌患者的生活質(zhì)量。使用癌癥治療功能評估-乳腺癌(FACT-B)、慢性疾病治療功能評估(FACIT)、厭食癥/惡病質(zhì)治療功能評估(FAACT)、癌癥治療功能評估-紫杉烷(FACT-Taxane)和癌癥治療功能評估-生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(FACT-BRM)來測量與治療相關(guān)的功能變化和副作用。這些方法已廣泛用于乳腺癌患者。這些功能評估的大多數(shù)項目是5分李克特量表的問題。提取評分為“3”(相當高)或更高且兩組間在任何評估點發(fā)生率均顯著不同的功能項目進行統(tǒng)計分析(見下文)。 4.2盲法可信度的評估：在最后一次評估完成后，參與者被問及以下問題:“正如我們告訴您的，您有同等的機會接受EA/TNS + BA或MAS，您認為您接受到哪種治療？”參與者會回答:“EA/ TNS + BA、MAS或不知道”。 

結(jié)果：   

1.參與者的基線特征：在篩查的227名患者中，93名參與者被隨機分配到EA/TNS + BA (n = 46) 和MAS組(n = 47)；83人(89.2%)按照方案完成了所有治療和評估，并被納入治療結(jié)果分析(圖2)。在數(shù)據(jù)分析中排除了一名被隨機分配到EA/TNS + BA組，但在沒有基線數(shù)據(jù)的情況下失去聯(lián)系的參與者。兩組之間的所有基線變量沒有差異(表1)。

2.化療狀況：有76.1% (70/92)的參與者在開始時正在接受化療(表1)。大多數(shù)(62.0%，57/92)參與者接受了含有環(huán)磷酰胺的方案治療。兩組之間的化療方案沒有觀察到顯著差異(表2)。

3.療效：    

 3.1認知變量：表3和圖3顯示了MoCA、正向和反向數(shù)字廣度測試分數(shù)隨時間的變化。線性混合效應(yīng)模型顯示在三個變量，組和時間之間沒有顯著的相互作用(在MoCA， F = 0.550, P = 0.702; 在正向數(shù)字廣度測驗F = 0.680, P = 0.604；在反向數(shù)字廣度測試F = 1.350，P = 0.251)。在所有三個變量上觀察到顯著的時間主效應(yīng)(F ≥ 4.98，P ≤ 0.0007)。反向數(shù)字廣度測驗(F = 7.030，P = 0.009)存在顯著的組主效應(yīng)，但在MoCA (F = 0.280，P = 0.596)和正向數(shù)字廣度測試(F = 0.290，P = 0.592)中不存在顯著的組主要效應(yīng)。組間比較進一步顯示，在第2周(P = 0.045)和第8周(P = 0.004)(圖3C)， EA/TNS + BA組在反向數(shù)字跨度測試中有明顯更高的分數(shù)，效應(yīng)大小分別為0.53和0.48。

3.2化療腦的普遍性：基線時，54.3% (50/92)的參與者符合化療腦標準。在所有測量點，兩組之間的化療腦患病率沒有顯著差異(表4)。

4.不良反應(yīng)的發(fā)生率：兩組之間顯著不同的不良反應(yīng)的發(fā)生率總結(jié)在表5中。EA/TNS + BA組在第4周報告的腹瀉(P = 0.037)、緊張(P = 0.030)、焦慮(P = 0.018)、易怒(P = 0.040)以及頭痛(P = 0.042)和耳鳴(P = 0.026)的發(fā)生率明顯低于MAS組。 EA/TNS + BA組在基線時抱怨難以吃油膩或“重口味”食物的參與者比例明顯高于MAS組(P = 0.030)，但在第4周和第8周沒有顯著差異。 在第4周，與MAS組相比，在EA/TNS + BA組中，有更多的參與者對他們?nèi)绾翁幚碜约旱募膊「械綕M意，并且他們的家庭成員已經(jīng)接受了他們的疾病。

5.盲法設(shè)計的可信度：在按照方案完成所有評估的83名參與者中，7.2% (6/83)沒有回答可信度評估問題，沒有任何理由。在對盲法評估做出評估的其余77名參與者中，74% (57/77)不確定他們的治療分配；27.8% (10/36)在 EA/TNS + BA組的患者和4.9% (2/41)在MAS組的患者認為他們接受了EA/TNS + BA治療。JBI值為0.79(95%置信區(qū)間:0.72至0.87)，表明致盲的成功率很高。 

結(jié)論   

總的來說，EA/TNS + BA可能在減少化療引起的工作記憶障礙以及某些消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和痛苦相關(guān)癥狀的發(fā)生率方面有益。它可以作為乳腺癌患者化療期間和化療后的有效干預(yù)手段。 

局限性   

首先，這項研究未能發(fā)現(xiàn)兩組間MoCA和化療腦患病率的統(tǒng)計學(xué)顯著差異。這似乎很大程度上是由于MoCA無法檢測到的細小的認知退化。延長治療時間是否會對MoCA產(chǎn)生顯著影響值得進一步研究。其次，盡管評估者和參與者實行盲法，可信度評估顯示盲法的成功率很高，JBI值為0.79 (95%置信區(qū)間:0.72至0.87)，但針灸師對治療并未實行盲法。針灸師的偏差不能完全排除。第三，與大多數(shù)以前的研究相似，本研究中使用的人體穴位的確定基本上基于經(jīng)驗證據(jù)。經(jīng)驗性治療方案導(dǎo)致了針灸方案的巨大差異，以及在試驗之間比較治療結(jié)果的困難。最后，在目前的研究中，認知表現(xiàn)僅用MoCA和數(shù)字廣度測試來衡量。其他量表，如聽覺語言學(xué)習(xí)測驗、形狀連線測試、動物流暢性測驗、波士頓命名測驗等，也應(yīng)該包括在內(nèi)，以考察未來的其他認知領(lǐng)域。此外，沒有生物醫(yī)學(xué)方法，如神經(jīng)成像腦功能，也應(yīng)包括在治療結(jié)果的評估中。我們最近的幾項研究表明，在動物模型中，化療腦與小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的細胞因子、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。進一步探索針灸效應(yīng)的潛在機制將有助于開發(fā)更有效的化療腦的干預(yù)措施。 0                 2

中西合璧述評

該研究中，選擇MAS作為對照具有合理性，更好地保持了盲法。 研究的主要發(fā)現(xiàn)是，電針三叉神經(jīng)刺激加體針治療（EA/TNS + BA）不僅能有效預(yù)防化療相關(guān)的認知障礙，而且有利于減少相關(guān)的副作用，特別是消化系統(tǒng)、某些神經(jīng)系統(tǒng)和與應(yīng)激相關(guān)的癥狀。 在以往的研究中，用于癌癥患者治療的大多數(shù)穴位位于軀體上，并且通常僅通過手動操作來刺激。而該研究采用密集的前額和身體穴位的組合，并進一步對前額穴位進行電刺激。前額穴位受三叉神經(jīng)感覺通路支配，三叉神經(jīng)感覺通路與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，特別是與中縫核產(chǎn)生5-羥色胺（5-HT）的神經(jīng)元和藍斑產(chǎn)生去甲腎上腺素（NA）的神經(jīng)元有更密切的側(cè)支聯(lián)系。腦干5-HT和NA神經(jīng)元系統(tǒng)在針刺調(diào)節(jié)多種腦功能中起著關(guān)鍵作用，包括處理疼痛、情緒和認知信息。該研究提示，EA/TNS和體針結(jié)合，特別是對前額穴位的電刺激，可以通過廣泛調(diào)節(jié)神經(jīng)化學(xué)途徑和大腦區(qū)域產(chǎn)生長期的疊加甚至協(xié)同作用。

譯稿：王永強 張玉嬌

中西合璧述評：宋建鋼

原始文獻：

Zhang ZJ, Man SC, Yam LL, Yiu CY, Leung RC, Qin ZS, Chan KS, Lee VHF, Kwong A, Yeung WF, So WKW, Ho LM, Dong YY. Electroacupuncture trigeminal nerve stimulation plus body acupuncture for chemotherapy-induced cognitive impairment in breast cancer patients: An assessor-participant blinded, randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2020 Aug;88:88-96. doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.035. Epub 2020 Apr 16. PMID: 32305573.

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網(wǎng)址: 電針三叉神經(jīng)刺激加體針治療乳腺癌化療所致的認知障礙:一項評估者 http://www.gysdgmq.cn/newsview893582.html