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解開迷走神經(jīng)在精神健康中的神秘作用

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年04月13日 09:54

迷走神經(jīng)的神秘作用在精神健康中逐漸被解開

大腦最互聯(lián)的神經(jīng)的治療潛力引起了研究人員的興趣

作者：Jena Pincott

攝影：Noemi Fabra

發(fā)表于：2025年1月刊

神經(jīng)科學

迷走神經(jīng)是一束神經(jīng)纖維，其根部幾乎連接到每一個器官，頂端延伸至大腦。它幫助我們檢測心跳加速、血壓升高、胃痛、不適、過度活躍的免疫系統(tǒng)，甚至微生物群落微生物發(fā)出的警報信號。當它感知到問題時，迷走神經(jīng)會幫助穩(wěn)定心跳、舒緩胃部、抑制免疫系統(tǒng)并使我們平靜下來。

健康影響者聲稱，通過冰敷、調節(jié)或電刺激迷走神經(jīng)可以解決幾乎所有問題——長期COVID、頭痛、記憶力差、體重增加、情緒低落。這些說法大多沒有科學依據(jù)。然而，一些關于迷走神經(jīng)的研究足夠有趣，也足夠有前景，吸引了嚴肅的科學關注。

研究人員早就知道，用輕微的電脈沖激活迷走神經(jīng)可以治療某些疾病。1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一種迷走神經(jīng)刺激（VNS）裝置，該裝置可以植入鎖骨下方，并通過纏繞在神經(jīng)上的導線連接。它廣泛用于治療藥物無效的癲癇病例。2005年，F(xiàn)DA認證了一種類似的裝置用于治療難治性抑郁，2021年又批準了一種新裝置用于加速中風恢復。許多國家，包括美國，已批準從體外刺激迷走神經(jīng)的裝置，例如在外耳或頸部使用的裝置，用于治療肥胖、疼痛和偏頭痛。

對VNS潛力充滿信心的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）共同基金于2015年啟動了一個2.5億美元的計劃，并于2022年進入第二階段。該計劃名為SPARC（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions），旨在繪制迷走神經(jīng)的單個纖維和電路圖，并闡明其功能?？茖W家們希望這能幫助他們改進現(xiàn)有治療方法，發(fā)現(xiàn)新的療法，范圍從炎癥性腸病到長期COVID。目前正在進行所謂的經(jīng)皮VNS（tVNS）裝置的臨床試驗，這些裝置使用更方便，因為它們可以從皮膚外部接觸迷走神經(jīng)。這些工具可能用于治療類風濕關節(jié)炎、偏頭痛、紅斑狼瘡和慢性疲勞綜合征——這只是部分清單。

“一個真正革命性的想法可能需要20到40年才能被徹底接受，”紐約州馬納塞特的費恩斯坦醫(yī)學研究所神經(jīng)外科醫(yī)生Kevin J. Tracey說，“到了那時，每個人都會說我們一直需要這個。”迷走神經(jīng)的力量可能部分是神話，但研究遠未得出明確或清晰的結論。不過，一些科學家表示，它為數(shù)百萬患有復雜且難以治療疾病的患者帶來了希望。

1664年，英國神經(jīng)解剖學家Thomas Willis將大腦最長的神經(jīng)命名為迷走神經(jīng)，拉丁語意為“游蕩”。Tracey說：“我們稱其為迷走神經(jīng)，單數(shù)形式，但實際上有兩個，身體兩側各一個。”每側有高達10萬條纖維，每條纖維負責特定的功能：心率、呼吸、免疫、幫助消化的食物蠕動，甚至說話。約80%的迷走神經(jīng)纖維是傳入纖維，向大腦報告身體狀態(tài)；其余的是傳出纖維，從大腦傳遞指令。19世紀末，英國生理學家Walter Holbrook Gaskell證明傳入信號傾向于興奮，而傳出信號則傾向于鎮(zhèn)靜。

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第一位用電流刺激迷走神經(jīng)的人是美國神經(jīng)學家James Leonard Corning，他在19世紀80年代使用類似音叉的裝置按壓頸部進行實驗。他試圖減少腦血流量以治愈癲癇，但這一想法失敗了。然而，一個世紀后，費城天普大學的神經(jīng)科學家Jacob Zabara發(fā)現(xiàn)，直接向犬類的神經(jīng)施加電信號可以干擾不規(guī)則的腦活動，從而減少癲癇發(fā)作。1988年，神經(jīng)學家James Kiffin Penry和神經(jīng)外科醫(yī)生William Bell成為首批將VNS裝置植入人體以治療癲癇的人。

目前用于治療癲癇的VNS裝置每幾分鐘發(fā)送一次脈沖，它是Zabara發(fā)明的直接后代。一項關鍵研究表明，該裝置在一年內平均減少了45%的癲癇發(fā)作頻率。據(jù)信其主要通過刺激傳入纖維，即通往大腦的纖維起作用。

該治療有一個顯著的副作用：隨著時間的推移，它使人們更加愉快。即使他們仍然頻繁發(fā)作，他們的 mood 也會變得輕松。據(jù)Tracey說，當醫(yī)生告訴這些患者可以移除植入物時，許多人回答說：“不，留著吧。它讓我感覺很好。”這一軼事證據(jù)促使設備制造商開始將其迷走神經(jīng)刺激器作為治療抑郁癥的創(chuàng)新方法進行營銷。

迷走神經(jīng)在帶來身體危險炎癥的信息時，大腦會發(fā)出信號來緩解這種炎癥。

1990年代末的第二個偶然發(fā)現(xiàn)表明，迷走神經(jīng)的作用遠不止是安撫身體。Tracey實驗室的研究人員正在研究一種減少大腦炎癥的藥物。有些炎癥是有保護作用的，例如黃蜂叮咬周圍的腫脹和發(fā)紅表明免疫系統(tǒng)正在處理毒素。但過度活躍的免疫系統(tǒng)引起的炎癥可能會損害組織。當身體感知到損傷或感染時，脾臟中的細胞會釋放稱為促炎細胞因子的信號分子進入血液，以激活感染部位的免疫反應。如果細胞因子持續(xù)幾個月或幾年循環(huán)（由于壓力、慢性感染或自身免疫疾?。装Y可能會造成隱性傷害。

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為了測試他們的抗炎藥物，研究人員給小鼠注射了一種毒素，觸發(fā)了免疫反應。但出現(xiàn)了一個混淆：研究人員本應將毒素注射到大腦中，但實驗室的一名成員卻將小鼠腹部注射了毒素，導致全身炎癥。令Tracey驚訝的是，隨后注入大腦的抗炎藥物卻減少了身體的炎癥。這是如何發(fā)生的？血腦屏障應該阻止藥物離開大腦。“我們?yōu)榇擞懻摿藥讉€月，”Tracey回憶道。事實證明，迷走神經(jīng)將藥物的信號從大腦傳遞到了身體深處。

Mesa Schumacher；Kevin J. Tracey/費恩斯坦醫(yī)學研究所（科學審稿人）

更令人震驚的是，Tracey發(fā)現(xiàn)僅用電刺激迷走神經(jīng)也能抑制全身炎癥——無需藥物。這是一個“改變人生”的時刻，他回憶道。超過一半的疾病死亡都與炎癥有關，包括心臟病、中風、哮喘、糖尿病以及自身免疫和神經(jīng)退行性疾病。如果刺激迷走神經(jīng)可以在沒有藥物及其副作用的情況下抑制炎癥，那么這可能標志著安全治療慢性疾病的突破。

抑郁癥似乎是一個很好的起點。抑郁癥患者經(jīng)歷多種癥狀，但他們有一些共同點：悲傷、失去動力和社會退縮。大約三分之一的重度抑郁癥患者也有炎癥。“細胞因子會導致抑郁癥，”Tracey說?！叭绻医o你注射這些炎癥分子，你會感到疲勞，失去對通常讓你快樂的事物的興趣。”當癌癥患者接受包含細胞因子的免疫治療時，醫(yī)生通常會開預防性抗抑郁藥?；加薪箲]癥和創(chuàng)傷后應激障礙的人也經(jīng)常有炎癥。

利用迷走神經(jīng)治療幫助抑郁癥患者的嘗試開始了——然后停滯了。在幾項試驗發(fā)現(xiàn)使用VNS一年可以減輕至少30%患者的抑郁癥狀后，F(xiàn)DA于2005年批準了VNS。然而，兩年后，醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）宣布不會支付該治療費用，理由是缺乏足夠的療效證據(jù)。在美國，這種治療的費用約為3萬美元或更多，大多數(shù)患者無法負擔。2017年的一項針對800名治療抵抗性抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，五年VNS治療完全治愈了43.3%的患者，減輕了67.6%的癥狀。在該研究成功后，CMS同意為設備制造商于2019年啟動的大規(guī)模新臨床試驗的參與者報銷費用。

樂觀地命名為RECOVER的試驗可能會確定VNS是否有資格獲得Medicare覆蓋。在幾年的時間里，臨床醫(yī)生招募了1000名重度抑郁癥患者，這些患者平均未能通過13種其他治療方式改善，并有自殺未遂史——通常是被排除在藥物臨床試驗之外的人群?！斑@項研究是為了最嚴重的患者，VNS研究從未回避過這類人群，”圣路易斯華盛頓大學抵抗性情緒和情感障礙研究中心主任Charles Conway說，他領導了這項試驗。該研究旨在跟蹤每位患者五年。

每隔五分半鐘，Gina Bolton就會感到喉嚨附近有一陣輕微的刺痛。幾秒鐘內，她的聲音進入高音區(qū)。這讓她聽起來像是哽咽和不安，但這意味著她鎖骨附近植入的一個硬幣大小的刺激器正在工作，她說。該裝置每隔幾分鐘通過一條纏繞在靠近聲帶的迷走神經(jīng)上的電線發(fā)送微小的定期電流——大約兩毫安。

Bolton自2021年夏天加入RECOVER試驗以來就安裝了刺激器。30年來，她嘗試了所有常規(guī)治療——心理治療、“大量藥物”，經(jīng)顱磁刺激（通過磁場激發(fā)神經(jīng)元），甚至電休克或“沖擊”治療，即在頭皮上放置電極直接向大腦輸送電流。效果從未持久。當她的兒子和女兒還小的時候，她會把他們送到學校，強顏歡笑，然后回到床上。她曾多次試圖自殺。

幾個月后，Bolton說，她開始注意到行為的變化：“我有了情緒?！彼庾R到自己可以再次大笑，如果發(fā)生悲傷的事情，她也可以哭泣?！耙郧拔抑皇锹槟镜?。”2023年夏天，也就是開始VNS兩年后，Bolton停止了她成年后大部分時間都在服用的抗抑郁藥。裝置取代了藥物。

但在2024年6月，觀察了約500名患者一年后，RECOVER試驗發(fā)布了喜憂參半的結果。許多接受迷走神經(jīng)電刺激的抑郁癥患者表現(xiàn)出明顯的改善——但那些裝置未激活的患者也是如此。（參與者在第一年內不知道他們的裝置是否發(fā)送了脈沖，但Bolton說她能感覺到。）另一個神秘的能力——安慰劑效應——顯然發(fā)揮了作用。

這一結果令人失望但并非完全出乎意料，國家心理健康研究所轉化研究部門主任Sarah Lisanby說。安慰劑反應阻礙了所有精神疾病設備的研究，她指出。此外，她補充說，關于VNS的研究相比支持電休克治療的數(shù)十年證據(jù)來說還很少，后者可以緩解多達三分之二患者的抑郁癥，但會損害記憶（以及其他Bolton無法忍受的副作用）。

與此同時，RECOVER研究仍在繼續(xù)。Conway和其他研究人員希望其數(shù)據(jù)可以用來預測誰最有可能從未來的VNS工作中受益。該研究沒有跟蹤炎癥，但它可能是關鍵指標。2024年2月，蒙特利爾大學的研究人員發(fā)表了一項針對抑郁癥患者的小型試點研究，這些患者的炎癥標志物升高。經(jīng)過四年的VNS治療，幾乎所有患者的癥狀都有顯著改善，同時炎癥減少。已知有炎癥性疾病的人可能是未來試驗的主要候選人。

與此同時，包括威斯康星大學麥迪遜分校的Charles Raison和埃默里大學的Andrew Miller在內的科學家已經(jīng)確定了炎癥導致抑郁癥的機制。在血液中循環(huán)的促炎細胞因子可以削弱甚至破壞血管和大腦之間的保護屏障。一旦進入大腦，它們會觸發(fā)大腦的免疫細胞（稱為小膠質細胞）產(chǎn)生進一步的炎癥介質。

大腦中的炎癥會干擾神經(jīng)遞質的產(chǎn)生，包括血清素和多巴胺，從而降低幸福感、動機和愉悅感。它還會減少腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的產(chǎn)生，這是一種幫助神經(jīng)元生長和形成連接的分子。當BDNF水平下降時，神經(jīng)元之間的聯(lián)系減弱。這使得前額葉皮層（幫助我們管理情緒的大腦區(qū)域）更難抑制來自杏仁核的警報信號，同時也使海馬體（涉及學習和記憶）更難從壓力事件中恢復。

迷走神經(jīng)能否平息體內的炎癥，從而打破這一陰郁的循環(huán)？Tracey和其他研究人員已經(jīng)繪制出了其抗炎通道及其工作原理。當神經(jīng)的傳入纖維帶來體內危險炎癥的消息時，大腦會通過傳出路徑發(fā)送信號。這些命令促使脾臟中的免疫細胞釋放乙酰膽堿。乙酰膽堿促使巨噬細胞減少促炎細胞因子的產(chǎn)生。它還可能提示脾臟中的巨噬細胞轉變形態(tài)，而不是像平時那樣摧毀感染或受損組織，而是前往炎癥源，包括微生物群落，幫助組織再生。在其修復形態(tài)下，巨噬細胞甚至可以修復炎癥在大腦中造成的損害，并促進新神經(jīng)元和回路的形成，Tracey說。

然而，對于炎癥性疾病——包括Tracey懷疑的抑郁癥——沿著迷走神經(jīng)傳輸?shù)男盘栔袛嗫赡軙柚股窠?jīng)的抗炎功能發(fā)揮作用。通路可能受損，信號可能太弱，導致炎癥變得慢性且有害。

盡管如此，將這些知識轉化為治療方法一直很困難。德國法蘭克福大學醫(yī)院Sharmili Edwin Thanarajah領導的一項最新薈萃分析顯示，VNS并不能始終解決炎癥。而且，即使對于三分之一血液中有促炎細胞因子的抑郁癥患者，VNS可能會減輕他們的抑郁癥狀，但不一定能減輕炎癥。還有其他因素在起作用。

抑郁癥是一種復雜且多變的疾病?！耙钟舭Y患者看起來相似，但并不都患同一種疾病，”Tracey說。這種異質性可能意味著不同類型迷走神經(jīng)信號對不同人有效。有些人可能受益于從大腦發(fā)出的信號，這些信號可以抑制炎癥并安撫身體，而另一些人則可能受益于上行信號。

神經(jīng)影像學提供了一些線索。雖然發(fā)現(xiàn)因VNS類型和使用方案的不同而有所差異，但迷走神經(jīng)刺激通常會加強前額葉皮層和杏仁核之間的連接——這可能有助于更好地控制情緒。它還會增強左側前島葉的活動，該區(qū)域與情緒處理有關。此外，由馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院Jian Kong領導的團隊發(fā)現(xiàn)，當使用VNS治療抑郁癥時，它似乎增強了調節(jié)壓力反應的中腦與自我參照思維相關的腹側前扣帶回皮層之間的連接。這一變化可能表明情感和認知過程的整合增加。

其中一些改善可能是由于VNS誘導的去甲腎上腺素和血清素水平升高，這些神經(jīng)遞質在嚙齒動物研究中與能量和警覺性增強有關。動物研究還表明，VNS可以提高BDNF水平，有助于恢復因壓力和抑郁而喪失的神經(jīng)連接。此外，該治療似乎可以補充其他在抑郁癥中通常失衡的信號分子，如γ-氨基丁酸和谷氨酸。

但對于Conway來說，VNS對多巴胺通路的影響是最具說服力的機制之一。多巴胺是一種關鍵的神經(jīng)遞質，涉及動機和愉悅感，而在抑郁癥患者中其水平較低。十多年前，Conway和他的同事使用成像技術研究了一年VNS如何改變重度抑郁癥參與者的腦部。他們發(fā)現(xiàn)，對治療有反應的患者在產(chǎn)生多巴胺的腹側被蓋區(qū)顯示出激活增加。

一些新的研究表明，VNS可以增強重度抑郁癥患者大腦中的多巴胺通路。在2024年的一項研究中，德國波恩大學和圖賓根大學的神經(jīng)科學家Nils B. Kroemer讓抑郁癥患者在反復按下按鈕提升球的過程中接受tVNS，他們因此獲得了小額獎勵。tVNS顯著增強了他們的活力，增加了他們對食物和現(xiàn)金的渴望。

一小時的tVNS配以游戲治療只能緩解重度抑郁癥的一種癥狀——缺乏欲望和動力。但對于一種可能如此使人衰弱的疾病來說，任何改善都是受歡迎的。

Kroemer認為，對于至少一些抑郁癥患者來說，缺乏動力可能源于大腦接收到的感官輸入減少。來自微生物群落和其他器官的內部信號通過迷走神經(jīng)向上傳遞，給我們一種驅動力：一種字面和比喻意義上的饑餓感?！叭绻甘强盏?，似乎有一種強烈的先天性動機信號讓我們探索新的選擇，”Kroemer說。但這只有在信號傳遞的情況下才會發(fā)生——而這需要健康的迷走神經(jīng)。

Kroemer和其他人正在研究微生物群落微生物組對動機的貢獻及其與tVNS的相互作用。微生物群落細菌及其代謝產(chǎn)物通過迷走神經(jīng)向孤束核和大腦發(fā)送信號。這些通路調節(jié)神經(jīng)遞質的釋放，包括多巴胺和血清素，這些神經(jīng)遞質調節(jié)心理狀態(tài)。大腦還通過迷走神經(jīng)向下發(fā)送信號到微生物群落，影響微生物群落環(huán)境的各個方面，如炎癥和消化，進而影響常駐細菌的組成。有證據(jù)表明，有益細菌可以減少抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作和壓力，而致病微生物可能會加劇這些狀態(tài)。未來的干預措施可能會結合tVNS和優(yōu)化微生物群落微生物組的方法，如富含纖維的飲食或特定的益生菌組合。

很少有抑郁癥或其他精神疾病患者能夠在臨床試驗之外接受VNS（大約12.5萬名患者接受了植入）。相反，越來越多的研究人員和臨床醫(yī)生轉向tVNS，因為它更便宜且更方便。

Conway說，植入裝置被認為更有效，因為它“連接到神經(jīng)并全天候發(fā)送信號”。成像研究還發(fā)現(xiàn)，植入裝置比tVNS激活更多的大腦區(qū)域。外部應用的VNS也有其他限制：夾在耳朵上的裝置主要刺激傳入纖維，而應用于頸部的裝置可能無法有效到達深埋在體內的迷走神經(jīng)。

大多數(shù)tVNS研究規(guī)模較小且有限。Kong領導的一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，通過耳朵施加八周的tVNS在治療重度抑郁癥方面與抗抑郁藥西酞普蘭（Celexa）一樣有效。對于PTSD，2021年由喬治亞理工學院的Omer T. Inan和埃默里大學的J. Douglas Bremner領導的一項初步研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)三個月每天兩次自行施加頸部tVNS可以阻斷參與者對創(chuàng)傷事件記憶的炎癥反應，并將壓力癥狀減少31%，與對照組相比——這促使FDA授予該治療“突破性設備”稱號，加速其開發(fā)和審查過程。對于焦慮，荷蘭萊頓大學的另一項初步研究表明，與接受假刺激的人相比，“高度擔憂者”在使用耳夾tVNS后較少出現(xiàn)侵入性思維。

越來越多的臨床醫(yī)生將tVNS與傳統(tǒng)治療如抗抑郁藥和認知行為療法結合使用。這些裝置還使個人能夠自我治療多種情況，包括焦慮、壓力甚至一般的不適。然而，對于任何特定條件，還沒有達成一致的協(xié)議；更糟糕的是，無法針對特定纖維可能會導致不良后果。與流行觀點相反，VNS不僅具有鎮(zhèn)靜效果。某些通路會引發(fā)喚醒，增加警覺性和活力——或者如果過度刺激，則會導致緊張和焦慮。

與此同時，SPARC研究人員編制了一個龐大的數(shù)據(jù)共享平臺，包括詳細的迷走神經(jīng)地圖和模型，以及其他工具，新提交的數(shù)據(jù)不斷集成。通過利用人工智能和其他技術，SPARC團隊旨在隔離單個纖維和電路及其通路，并跟蹤它們的作用。目標是開發(fā)針對各種條件的特定神經(jīng)纖維的策略。雄心勃勃的清單包括克羅恩病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷和疼痛管理。

在不久的將來，這些技術可能會變得更加個性化。VNS的持續(xù)發(fā)展涉及沿迷走神經(jīng)刺激多個接觸點，以激活特定器官連接的纖維，同時避免那些有不良影響的纖維。新興的“閉環(huán)”系統(tǒng)可以讓科學家根據(jù)身體的實時反饋調整刺激參數(shù)——響應食物渴望、心率或炎癥等信號。

一些支持者看到了VNS的全新形式。一旦確定了神經(jīng)通路，就可以通過多種方式靶向：聚焦超聲或身體各部位甚至腦干的微型植入物。2024年，哥倫比亞大學祖克曼研究所的研究人員確定了孤束核和迷走神經(jīng)中的精確通路，該通路告知大腦體內即將出現(xiàn)的炎癥并決定反應——本質上是炎癥的調節(jié)器，他們建議用藥物控制。

至于Bolton，她計劃終生繼續(xù)使用VNS或其未來的版本。她仍然記得確切的那一刻，她意識到治療奏效了。那是在試驗幾個月后，她開車去檢查預約。Bolton能感受到裝置的間歇性脈沖，以及另一種感覺：汽車收音機中播放的歌曲的節(jié)奏。她發(fā)現(xiàn)自己隨著音樂的節(jié)奏敲擊方向盤?！拔乙呀?jīng)很久不想活了，”她說，“現(xiàn)在，突然間，我意識到我想活下去?！币魳返墓?jié)奏繼續(xù)，多年來第一次，她發(fā)現(xiàn)自己在唱歌。