以下文章來源于生物化學與生物物理進展 ，作者PIBB

生物化學與生物物理進展.

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隨著生活水平的提高，尤其是高脂肪飲食的大量攝入，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD，現(xiàn)亦稱作代謝相關脂肪肝病MASLD或MAFLD），已成為全球主要慢性肝病。我國是NAFLD患病率增長最快的國家之一[1]。該疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic simple fatty liver disease）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及其相關肝硬化和肝癌。NAFLD與肥胖、血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征密切相關，不僅嚴重危害人類生命健康安全，也為公共醫(yī)療及社會保障帶來了巨大經(jīng)濟負擔。

NAFLD的發(fā)病機制復雜，主流的兩種假說包括傳統(tǒng)的“二次打擊”以及近幾年經(jīng)常提到的“多重打擊”學說。在傳統(tǒng)的"二次打擊"學說中，第一次打擊包括久坐不動的生活方式、不良的營養(yǎng)習慣和胰島素抵抗引起的以甘油三酯為主的肝內(nèi)脂肪聚集；第二次打擊是指甘油三酯堆積于肝細胞后，在炎性細胞因子、氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等作用下肝細胞最終發(fā)生損傷，肝臟出現(xiàn)炎癥、纖維化等病理改變。

肝臟大量脂肪堆積是NAFLD重要的病理特征。肝臟脂質(zhì)合成和分解失去平衡，或脂質(zhì)的運輸發(fā)生障礙都會導致脂肪在肝細胞中堆積造成脂肪肝。肝臟脂質(zhì)的來源包括：肝臟從外界攝取脂質(zhì)和肝臟脂質(zhì)從頭合成（de novo lipogenesis, DNL）。肝臟脂質(zhì)的去路包括：脂質(zhì)氧化分解和以極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein, VLDL）的形式從肝臟輸出。當肝臟脂質(zhì)的來源和去路異常時肝臟脂肪堆積，最終成為NAFLD進一步發(fā)展的誘因。

鳶尾素（Irisin）是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，在鍛煉后肌肉會分泌一種叫PGC-1α的蛋白質(zhì)，它調(diào)控的一種下游因子通過剪切和修飾形成Irisin。Irisin在生物體內(nèi)分布廣泛，并且有多種健康功效。研究表明，運動刺激骨骼肌釋放的Irisin在糖?脂代謝過程中發(fā)揮著不可替代的作用。它可以作用于白色脂肪誘導其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪。白色脂肪就像一個“能量儲存器”，而棕色脂肪則像一個“能量散熱器”。大量的動物和人群干預實驗證實，有氧運動后機體循環(huán)Irisin水平增加，棕色脂肪增多，代謝增加。其中大鼠經(jīng)過24周的游泳訓練體內(nèi)循環(huán)Irisin水平顯著增加27%[2]；小鼠經(jīng)過3周的跑輪運動Irisin水平約增加65%[3]；在進行抗阻訓練后，運動組較對照組的循環(huán)Irisin水平增加約1.4倍[4]。除此之外，鳶尾素對各種不同的慢性疾病表現(xiàn)出治療潛力，包括2型糖尿病、骨代謝、心血管疾病和中風、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、肌肉疏松癥等。運動誘導的鳶尾素可以有效延緩這些慢性疾病的進展。

運動調(diào)控鳶尾素合成與分泌

肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官。肝臟脂質(zhì)積累是脂質(zhì)攝取、脂質(zhì)合成、脂質(zhì)利用和脂質(zhì)輸出間的不平衡造成的，肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)主要包括以下4方面：循環(huán)脂質(zhì)的攝取、DNL、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）和VLDL介導的脂質(zhì)輸出。這些途徑中的一種或多種的破壞均可能導致脂質(zhì)在肝臟中的滯留以及隨后NAFLD的發(fā)展。研究報道循環(huán)Irisin水平與肝內(nèi)甘油三酯含量呈負相關，提示Irisin在改善NAFLD肝臟脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用[5]。

肝臟過度攝取循環(huán)中游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）是肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的一個重要特征，可推動NAFLD的發(fā)展。肝臟吸收血液中的FFA在很大程度上依賴于特定的蛋白質(zhì)，而通過被動擴散進入肝臟的FFA量相對較少。然而，研究表明，長期運動可以抑制肝臟中介導FFA攝取的相關蛋白質(zhì)的表達。此外，脂肪組織和骨骼肌作為機體主要的脂質(zhì)儲存和消耗場所，其脂質(zhì)代謝的改善有助于減少肝臟的脂質(zhì)輸入。2012年，Irisin首次被發(fā)現(xiàn)并被證實具有把白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪的作用[3]。隨后的研究表明，骨骼肌也是Irisin的重要靶器官。但Irisin可否抑制脂肪組織纖維化增進其儲脂能力，又是否能提高骨骼肌對循環(huán)FFA的攝取進而減少肝臟FFA輸入尚需進一步研究。

除了攝取循環(huán)中的 FFA 外，DNL亦是肝臟脂質(zhì)的重要來源。肝臟DNL增加是NAFLD的顯著特征。利用FNDC5敲除和過表達動物研究人員證實了Irisin具有抑制肝臟DNL的作用。

FAO是脂肪酸分解產(chǎn)生能量的過程。肝臟是進行FAO最活躍的組織之一。一些能夠提高脂肪酸分解相關酶的物質(zhì)，同時也能增加Irisin水平。Irisin及其前體FNDC5能夠通過抑制肝臟中的脂肪酸分解來減少肝臟脂肪的積累。例如，F(xiàn)NDC5基因敲除小鼠肝臟中脂肪酸分解酶的表達減少，導致嚴重的脂肪積累，而外源性添加Irisin可以恢復這些酶的表達并改善脂肪積累的情況。

胰島素抵抗在NAFLD中也扮演重要角色。胰島素抵抗簡單來說就是胰島素的敏感性下降了。當機體對胰島素敏感性下降后，胰島素的分泌會增加以補償這種降低，過多的胰島素會促進肝臟將糖轉(zhuǎn)化為脂肪并增加肝細胞對脂肪酸的吸收，這會導致肝臟脂肪的積累更加嚴重。在全敲FNDC5后，糖尿病小鼠胰島素抵抗更加嚴重。此外，研究發(fā)現(xiàn)給糖尿病小鼠注射Irisin后，Irisin可以改善胰島素抵抗[6-7]。另外，在人肝源性細胞實驗中也發(fā)現(xiàn)，Irisin可以改善肝臟葡萄糖/脂代謝，并增強胰島素抵抗[8]。減輕胰島素抵抗可能是Irisin改善肝臟脂質(zhì)代謝的重要機制。

鳶尾素改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂減輕NAFLD

越來越多的證據(jù)表明，Irisin作為運動誘導的內(nèi)分泌因子在調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝改善NAFLD中起重要作用。但關于Irisin在運動改善脂質(zhì)代謝防治NAFLD中的作用尚存在許多需要進一步明確的問題。如：現(xiàn)階段對Irisin調(diào)控脂質(zhì)代謝的研究多只檢測脂質(zhì)代謝相關蛋白質(zhì)，尚缺乏Irisin對肝臟脂質(zhì)代謝率影響的直接證據(jù)；NAFLD的發(fā)生發(fā)展機制復雜，涉及多組織器官的相互作用。除肌肉外，脂肪組織、肝臟、腎臟等均表達FNDC5，介導運動改善肝臟脂質(zhì)代謝的Irisin是否主要來源于骨骼??？其他組織器官在此過程中Irisin的產(chǎn)生和分泌有怎樣的變化？各組織器官如何協(xié)同工作調(diào)控Irisin改善NAFLD脂質(zhì)代謝等問題也需進一步探討。明確上述問題有助于我們更好地理解Irisin介導運動在NAFLD等代謝疾病中的作用，進而為揭示運動防治NAFLD的機制、推動運動在改善NAFLD中的應用和尋找運動模擬藥的可能靶點奠定基礎。(詳情請點擊下方閱讀原文）

[1] Xiao J, Wang F, Wong N K, et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J Hepatol, 2019, 71(1): 212-221

[2] Lu Y, Li H, Shen S W, et al. Swimming exercise increases serum irisin level and reduces body fat mass in high-fat-diet fed Wistar rats. Lipids Health Dis, 2016, 15: 93

[3] Bostr?m P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 2012, 481(7382): 463-468

[4] Kim H J, So B, Choi M, et al. Resistance exercise training increases the expression of irisin concomitant with improvement of muscle function in aging mice and humans. Exp Gerontol, 2015, 70: 11-17

[5] Zhang H J, Zhang X F, Ma Z M, et al. Irisin is inversely associated with intrahepatic triglyceride contents in obese adults. J Hepatol, 2013, 59(3): 557-562

[6] Wang J, Zhao Y T, Zhang L, et al. Irisin improves myocardial performance and attenuates insulin resistance in spontaneous mutation (Leprdb) mice. Front Pharmacol, 2020, 11: 769

[7] Wang J, Zhao Y T, Zhang L X, et al. Irisin deficiency exacerbates diet-induced insulin resistance and cardiac dysfunction in type II diabetes in mice. Am J Physiol Cell Physiol, 2023, 325(4): C1085-C1096

[8] So W Y, Leung P S. Irisin ameliorates hepatic glucose/lipid metabolism and enhances cell survival in insulin-resistant human HepG2 cells through adenosine monophosphate-activated protein kinase signaling. Int J Biochem Cell Biol, 2016, 78: 237-247

劉彥

廣州體育學院國家體育總局運動技戰(zhàn)術診斷與機能評定重點實驗室研究生

研究方向：體育保健與康復/運動與慢行代謝性疾病

黃凱玲

廣州體育學院國家體育總局運動技戰(zhàn)術診斷與機能評定重點實驗室研究生

研究方向：運動與健康促進/運動與慢行代謝性疾病

生物化學與生物物理進展

《生物化學與生物物理進展》是國內(nèi)外公開發(fā)行的全國性學術期刊, 由中國科學院生物物理研究所和中國生物物理學會共同主辦。主要報道生物化學、分子生物學、生物物理學及神經(jīng)科學等領域的國內(nèi)外最新進展, 設有前沿透視、綜述與專論、研究報告、技術與方法、研究快報等十幾個欄目。

《生物化學與生物物理進展》創(chuàng)刊于1974年。始終以推動生命科學發(fā)展和促進國家經(jīng)濟建設為宗旨，不斷提高學術、編輯和出版質(zhì)量。經(jīng)過五十年的不懈努力,已成為出版質(zhì)量精良，在我國生命科學、基礎醫(yī)學及其他相關領域具有一定影響、深受廣大讀者歡迎及專家好評的學術期刊。被SCI、SCOPUS、CA、俄羅斯文摘等國際權威檢索系統(tǒng)收錄。曾多次榮獲國家級或省（部）級期刊獎。

本文轉(zhuǎn)載自公眾號：生物化學與生物物理進展

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原標題：《【前沿科普】改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的救星：鳶尾素》

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