專利名稱：減少藥物副效應(yīng)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系屬化學(xué)療法領(lǐng)域，更具體地說，它涉及減少化學(xué)治療劑副效應(yīng)的方法。
假如副效應(yīng)并不妨礙較大劑量的使用，那么藥物將變得更有效。副效應(yīng)的引起并不是完全集中于需作治療的生物體細(xì)胞或微生物的作用，副效應(yīng)的引起特別是由于藥物對某些生物體細(xì)胞的錯誤處置所致，因該生物體細(xì)胞不是該藥物的針對性的目標(biāo)。舉例來說，假如希望處置其他目標(biāo)的藥物對胃腸細(xì)胞仍然有毒性，那么就能產(chǎn)生惡心、嘔吐和腹瀉，以及胃腸出血。假如藥物對造血細(xì)胞有毒性，則能產(chǎn)生貧血癥、對感染的易感性(由于不足的白細(xì)胞數(shù))和出血。假如藥物對皮膚細(xì)胞有毒性，則能產(chǎn)生脫發(fā)和皮疹。
癌難以從人體根除掉的理由是那些作用劑它既殺滅了癌細(xì)胞同時也殺滅了那些如腸、造血骨髓和皮膚的正常分裂細(xì)胞。假如正常細(xì)胞能受到保護(hù)而避免抗癌劑的細(xì)胞毒素的作用，那么就能安全地使用較高量的抗癌劑。因為高劑量能殺滅較高百分比的癌細(xì)胞，這樣才有可能殺滅因目前使用低劑量而能存活的那些少量的癌細(xì)胞。
病毒難于從人體根除的理由是由于那些作用劑它既殺滅了病毒同時也殺滅了正常的分裂細(xì)胞。假如正常細(xì)胞能受保護(hù)而避免抗病毒劑的細(xì)胞毒素的作用，那么人們能使用充分足夠劑量的這種藥劑來根除威脅生命的病毒。舉例來說，疊氮胸苷已被發(fā)現(xiàn)在治療后天獲得性免疫缺陷綜合癥即愛滋病(AIDS)中能延長生命。根據(jù)“技術(shù)背景”(Backgrounder)(癌癥交流通訊處，國家癌癥研究院出版)1986年9月19日記載，“AZT為胸苷的衍生物，為DNA(基因)正常組分之一，這基因是宿主細(xì)胞和病毒制取復(fù)制所需的化學(xué)藥品所需要的。當(dāng)AZT進(jìn)入被HTLV-III(引起愛滋病的病毒)感染的細(xì)胞時，該藥物浸沒帶有假DNA結(jié)構(gòu)單元的細(xì)胞，所以病毒不能自身復(fù)制。一旦這種情況發(fā)生，病毒感染和復(fù)制就被止住，由此保護(hù)了目標(biāo)細(xì)胞”。遺憾的是，注射入血流內(nèi)的疊氮基胸苷也可達(dá)及骨髓的造血細(xì)胞。在那里，疊氮基胸苷止住了再生血細(xì)胞的復(fù)制。其結(jié)果是造成貧血癥和減少了白血細(xì)胞數(shù)目。NCIBackgrounder(剛才引用的出版物)中敘述說“在大劑量情況下，有可能使藥物對骨髓的抑制將成為一有限的因素”。假如我們保護(hù)這些骨髓細(xì)胞使不受AZT的損害作用，我們就能使用高劑量的AZT，并導(dǎo)致根除愛滋病毒的較大的機(jī)會。
其他抗微生物的藥物具有劇烈的副效應(yīng)以致限制了它們的應(yīng)用。慶大霉素和有關(guān)藥物如托普霉素和氨基羥丁基卡那霉素A，近于青霉素，在對虛弱病人(如后期外科的、年長的、危及免疫的)的膿毒癥的治療方面為最重要的抗生素。然而，這些藥物也能損害腎臟細(xì)胞以及前庭的和聽覺的感覺細(xì)胞，并且不能經(jīng)常用合適的劑量和較長充分的時間。保護(hù)好腎臟、前庭和聽覺的感覺細(xì)胞使不受這些抗生素的有害的作用，便能延長這些藥物的使用，以導(dǎo)致拯救更多的生命。
本人已發(fā)明了一種新穎的方法，能集中藥物效應(yīng)，并減少藥物的副效應(yīng)，它是通過保護(hù)生物體細(xì)胞，它不意味著受所述藥物影響而避免所述藥物的不希望有的效應(yīng)。更具體地說，本人的方法是當(dāng)使用該藥物時，給需要保護(hù)的生物體細(xì)胞優(yōu)先地輸入該藥物的解毒劑，所述的作為目標(biāo)的輸入，其完成的方法是將與所述生物體細(xì)胞具有親和性的抗體與解毒劑，或載體，或載有解毒劑脂質(zhì)體相結(jié)合使用。以另一方式來描述，當(dāng)?shù)谝粋€化學(xué)藥品為第二個化學(xué)藥品的解毒劑時，本發(fā)明就是利用該第一化學(xué)藥品且與抗體相結(jié)合使用，該抗體來自下述各類別，包括有對骨髓細(xì)胞具有親和性的抗體，與胃腸細(xì)胞具有親和性的抗體，對口咽細(xì)胞具有親和性的抗體，對呼吸系統(tǒng)細(xì)胞具有親和性的抗體，對基礎(chǔ)角蛋白細(xì)胞具有親和性的抗體;此時該第二種藥物被用來治療生物有機(jī)體中的另一個目標(biāo)。
關(guān)于“藥物”(“drug”)這個術(shù)語，本人意指化學(xué)治療劑，如《治療學(xué)藥理基礎(chǔ)》(ThePharmacologicBasisofTherapeutics)(編著者A.G.Gilman，L.S.GoodmanA.Gilman;紐約MacMillan出版公司1980年出版或稍后的版本)。對本發(fā)明來說，術(shù)語“藥物”(“drug”)包括離子輻射，當(dāng)它被用于治療疾病時，因為輻射高能粒子起到藥物的作用。
對于術(shù)語“解毒劑”(“antidote”)，本人意指對具體特定藥物的細(xì)胞效應(yīng)起反作用的化學(xué)物質(zhì)。舉例來說，亞葉酸為抗癌藥物氨甲蝶呤的解毒劑，胸苷為抗癌藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)和5-氟脫氧尿苷(FUdR)的解毒劑，并為愛滋病(AIDS)藥物AZT的解毒劑，尿苷為阿扎利賓(azaribine)的解毒劑，以及脫氧胞苷為胞嘧啶阿糖酐的解毒劑。亞葉酸為長春花堿和長春新堿的弱解毒劑。但谷氨酸和天冬氨酸為長春花堿的解毒劑。
關(guān)于確定何種化學(xué)藥品可用作任何給定藥物的解毒劑，這里有某些邏輯規(guī)定1)假如藥物是通過天然代謝物的非官能類似物起作用的(例如，AZT或5-FU)，這種藥物的解毒劑為天然(官能的)代謝物，對該代謝物來說，該藥物就是類似物(對AZT或5-FU，胸苷而言)。
2)假如藥物通過可逆地阻斷酶的作用，而此酶為制造特定代謝物所非常必需的(例如，該酶二氫葉酸還原酶在制造胸苷中受氨甲蝶呤的阻斷)，這種藥物的解毒劑為特定的代謝物，它的制造可受該藥物的阻斷(例如，在氨甲蝶呤的例子中，按剛才描述的邏輯，胸苷也為一種解毒劑)。
3)假如在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)對給定藥性的天然抗藥性有發(fā)展增大，人們能夠得知細(xì)胞是如何變得有抗藥性的，并且同時能找到一種解毒劑。舉例來說，通過增加酶的合成，一旦藥物進(jìn)入細(xì)胞，酶就能幫助降解該藥物，這樣細(xì)胞就能對藥物的作用往往會變得更有抗藥性。所述的酶就是該藥物的解毒劑。作為此規(guī)則的推論，即在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中它能降解藥物并能以其他方式起無損害作用的一種酶可以為一種解毒劑。有些細(xì)胞能抵抗博萊霉素的作用由于細(xì)胞內(nèi)具有較高濃度的博萊霉素水解酶。對胞嘧啶阿糖酐的抗藥性也歸因于胞苷脫氨酶，對重要的氨基糖苷抗生素的抗藥性則歸因于乙?；D(zhuǎn)移酶和氨基糖苷失活酶。在肝中可大量發(fā)現(xiàn)的黃嘌呤氧化酶能解毒6-巰基嘌呤和咪唑硫嘌呤。這些酶，當(dāng)送入到需要保護(hù)的細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中時，就成為它們所解毒的藥物的解毒劑。
4)將離子化輻射作為藥物的情況，人們能在“輻射保護(hù)器”如WR-2721和WR-1065(WalterReedArmyInstituteofResearch，Washington，D，C.)中所熟知的化學(xué)藥品中找到此種解毒劑。
5)本人仍在探索的新途徑是將外來的過量的、藥物可與其結(jié)合的目標(biāo)結(jié)構(gòu)物送入到細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中(將二氨二氯絡(luò)鉑送入至脫氧核糖核酸中)，插入法(將阿霉素、道諾霉素用脫氧核糖核酸插入)或直接改變法(以DNA和如鳥嘌呤組分的烷基化物)。在此例子中，DNA斷片(如鳥嘌呤基的富集DNA斷片，經(jīng)人工合成的)可作為解毒劑。一旦進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，DNA斷片能與進(jìn)入的細(xì)胞毒素的藥物分子反應(yīng)，使它們對細(xì)胞的“真實”官能DNA無害。
6)有些藥物通過細(xì)胞由產(chǎn)生的游離基而起作用(例如阿霉素)。在這種情況下，游離基清除劑如α-生育酚(維生素E)和輔酶Q可用作解毒劑。阿霉素的使用由于它的心臟毒素而受到限制，心臟毒素似乎特別是由于產(chǎn)生游離基而引起的。前面所述的清除劑能用作心肌細(xì)胞的解毒劑。
當(dāng)尋找解毒劑時，可使用已知的經(jīng)驗證據(jù)或進(jìn)行在體內(nèi)或在試管內(nèi)的試驗。舉例來說，人們能確定一種物質(zhì)是否能合格地作為本發(fā)明目的的“解毒劑”，其方法如下將試驗的“解毒劑”加入到需保護(hù)的生物體細(xì)胞的組織培養(yǎng)液中，然后將為其試驗解毒劑的藥物加入至組織培養(yǎng)液中。人們可評價該試驗“解毒劑”在組織培養(yǎng)液中的細(xì)胞上對藥物作用所具有的效果，以便確定該試驗“解毒劑”的可接受性。對有些解毒劑來說，如蛋白質(zhì)和酶，人們需提供試驗解毒劑的方法裝置在培養(yǎng)的生物體細(xì)胞內(nèi)取得。例如，將酶放入至脂質(zhì)體內(nèi)(下面將作討論)和當(dāng)脂質(zhì)體膜和細(xì)胞融合時使酶進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。
有多種方法，人們可“優(yōu)先地將(解毒劑)輸送入需保護(hù)的生物體細(xì)胞中”。人們可將解毒劑與對需保護(hù)的生物體細(xì)胞具有親和性的抗體共價結(jié)合?，F(xiàn)有質(zhì)術(shù)繼續(xù)按方法論謀求發(fā)展，但是本人參考Hurwitz，E.，CcancerRes，35;1175-，1975的文獻(xiàn)資料，他描述了一種成功的鍵合方法，通過待結(jié)合的藥物的高碘酸鹽氧化作用，并將經(jīng)氧化的藥物與抗體發(fā)生反應(yīng)，接著通過氫硼化物還原試劑。特別有用的技術(shù)是由細(xì)胞基因公司(CytogenCorporation)所開發(fā)的，(Princeton，NewJersey，USA-Rodwell，J，D，etal.Proc.Nat.Acad.Sci.83;2632-2636，1986)，它利用在抗體重鏈的一定部位發(fā)現(xiàn)的低聚糖。將低聚糖進(jìn)行化學(xué)或酶氧化為醛類，產(chǎn)生基團(tuán)，它與含有此種官能基團(tuán)的化合物反應(yīng)，如胺類、肼類、酰肼類和氨基硫脲類。此種特定部位的改變能產(chǎn)生比較均一的抗體結(jié)合，它具有未受損害的抗原結(jié)合的特點。這些“銜接物”結(jié)合也是“有條件地穩(wěn)定的”，即該銜接物釋放對應(yīng)于所謂“第二信號”的藥物。連接抗體的藥物依附于目標(biāo)細(xì)胞和第二信號，如蛋白水解酶，破壞該結(jié)合，釋放出藥物進(jìn)入圍繞于目標(biāo)細(xì)胞周圍的細(xì)胞外的空間。除酶之外(如補(bǔ)體、血纖維蛋白溶酶、和彈性蛋白酶)，銜接物也能被制成例如對pH變化發(fā)生敏感，或放射性同位素。例如使用“第二信號”不是經(jīng)常必需的，因為細(xì)胞將會攝取依附于其外膜的內(nèi)部藥物。
在細(xì)胞基因公司(CytogenCorporation)工作之前，一般地說，將藥物直接結(jié)合在抗體上而不引起藥物或抗體的官能損失，這是感到有些困難的。因此，發(fā)現(xiàn)許多較好的情況是，首先將藥物與一載體結(jié)合，接著該載體依次又與抗體相結(jié)合。在此法中，有可能將藥物的更多分子與抗體結(jié)合而不引起抗體官能的損失。成功的例子是M.Garnett，M.J.EmbletonE.Jacobs和R.W.Baldwin(Int.J.ofCancer∶661-670，1983)的實例，他采用清蛋白作為載體。Reisfeld和他的小組近來又采用共軛綴合技術(shù)，利用一種酸敏感的銜接物，順式烏頭酸酐(Proc.Nat.Acad.Sci.85∶1189-1193，1988)另一個雖較少有希望但頗感興趣的技術(shù)是利用多谷氨酸作為中間載體，如由O.F.Rowland(Nature255∶487-，1975)所描述的那樣。
在較理想的具體方案中，并且特別當(dāng)使用酶為解毒劑時，該解毒劑被“結(jié)合”到抗體上的方法是，首先將它們放在脂質(zhì)體內(nèi)。然后抗體共作結(jié)合于脂質(zhì)體的壁上，并以這樣的方式，即保存抗體的能力來認(rèn)識和在目標(biāo)細(xì)胞表面上與抗原相連接在一起的方式。該技術(shù)將在下面加以敘述。
脂質(zhì)體為小球體，是當(dāng)磷脂在含水區(qū)域使其溶脹而形成。在脂質(zhì)或脂質(zhì)體的含水相內(nèi)，脂質(zhì)或水溶性物質(zhì)內(nèi)，可各自分別捕集之。脂質(zhì)體的一些物理性質(zhì)可隨意變更大小(半徑)能被調(diào)節(jié)，從單片脂質(zhì)體的約12毫微米到多片型式的達(dá)幾個微米，并且通過加入帶電荷的酚衍生物可施加有正的或負(fù)的表面電荷(Gregoriadis，G.，MethodsinEnzymology44∶698-，1976)。對截留物質(zhì)滲透性的控制和穩(wěn)定性的控制，通過將甾醇或其他脂類加入到脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中的方法也是可行的(Gregoriadis，G.，剛才引用的參考資料)。
這些脂質(zhì)體能在本國制造，以一目標(biāo)細(xì)胞，通過附著抗體的方法(Barbet，J.，Machy，P.，ξL.Leserman，J.SupramolecularStructureandCellularBiochemistry16∶243-258，1981(cellularRecognition，p，237-252);Leserman，L.，Barbet，J.，ξF.Kourlisky，Nature288∶602-604.1980;Machy，P.，Pierres，M.，Barbet，J.，ξL.Leserman.J.，Immunology129∶2098-2102.1982;Machy，P.，ξL.Leserman，EMBOJ.3(9)∶1971-1977.1984;KonnoH.etal.CancerRes.47∶4471-4477.1987)。
最好，該脂質(zhì)體應(yīng)為單片的，直徑約為350-600埃，并且可為中性或帶正電荷的。在制造適用的脂質(zhì)體的技術(shù)中，許多方法是已知的(Juliano，R.L.，Stamp，D.，Biochem.Biophys，Res.Comm.63(3)∶651-658，1975;還有Ann，NewYorkAcad，Sci.308∶411-432，1978，還有Canad.J.Ppysio.Pharmacy57(5)∶535-539，1979，和Biochem.Pharmacol.27∶21-27，1978;Kimelberg，H.K.，CancerRes.36∶2949-2957，1976;前面引用過的Barbet，J.，Machy，P.，ξL.Leserman的著作;Gregoriadis，G.Nature265∶407-411，1977;Gregoriadis，G.，NewEnglandJ.Med.295(3)∶704-710，1976和295(14)∶765-770，1976)。大量的情報信息可在研究文獻(xiàn)中得到，其中描述了如何變更脂質(zhì)體的大小、電荷和含量(Gregoriadis，G.，Leathwood，P.D.，ξRyman，B.E.，F(xiàn)ed.Europ.Biochem.Soc.Letters14∶95-99，1971;Gregoriadis，G.，F(xiàn)ef.Europ.Biochem.Soc.Trans.2∶117-119，1974;Gregoriadis，G.ξRyman，B.E.，Europ.J.Biochem.24∶485-491，1972;Magce，E.E.，Miller，O.V.，Nature235∶339-340，1972;Kobayashi，T.，Gann66∶719-720，1975;Gregoriadis，G.Biochem.Soc.Trans.2∶117，1974;GregoriadisG.Fed.EuropBioch.Soc.Letters36(3)∶292-1973;Gregoriadis，G.ξE.D.NecrunjunBiochemBiophys，Res，Comm.65∶537-544，1975)。
為將脂質(zhì)體輸入至目標(biāo)細(xì)胞的適用的抗體，可通過標(biāo)準(zhǔn)免疫的方法來制造，該方法包括由G.Gregoriadis(Biochem.Biophysic.Res.Comm.65∶537-544，1975)所描述的內(nèi)容。然而，單克隆抗體的制造方法是最好的方法，它可提供大量的提純的抗體(Kohler，G.ξC.Milstein，Nature256∶495-497，1975;Barbet，J.，Machy，P.，ξL.Leserman，上面所引用的)。最好，本發(fā)明所用的抗體應(yīng)為非補(bǔ)體固定的。現(xiàn)在有許多適用的在商業(yè)上可得到的抗體(例如，MRXOXI小鼠的抗鼠白細(xì)胞普通抗原;OKT-10小鼠抗人類骨髓細(xì)胞)。對骨髓莖的細(xì)胞和血微粒和血小板的前體細(xì)胞來說，人們可用抗體來與對小鼠骨髓細(xì)胞的T200糖蛋白有活性的那些抗體作比較。對于胃腸細(xì)胞來說，較好的是使用IGGI單克隆抗體來對付結(jié)腸和小腸小囊和莖細(xì)胞的側(cè)基膜。其他需要保護(hù)的消化系統(tǒng)的的細(xì)胞包括有口咽、食管和胃的細(xì)胞。對皮膚細(xì)胞來說，最好是使用單克隆IGGI(免疫球蛋白)抗體來對待基礎(chǔ)角蛋白細(xì)胞(和頭發(fā)濾泡小囊角蛋白細(xì)胞)。雖然有些正常的分裂細(xì)胞的分裂減少了并且可不需保護(hù)，但當(dāng)使用抗有絲分裂的、細(xì)胞毒素的(細(xì)胞溶解的)藥物時，在一定用藥條件下這種細(xì)胞可需要保護(hù)，如在延長用藥時間或超高劑量用藥的條件下。前句中所指的細(xì)胞包括呼吸上皮細(xì)胞、泌尿上皮細(xì)胞、和肝細(xì)胞。有些藥具有特殊的器官毒性(氨基羥丁基卡那霉素A抗生素對于腎細(xì)胞和耳細(xì)胞;阿霉素對于心肌細(xì)胞的毒性)，并且在此種情況下，可使用對受作用器官具有親和性的抗體。
輸入需保護(hù)細(xì)胞的解毒劑的劑量必須適當(dāng)以提供所述的保護(hù)。舉例來說，在使用亞葉酸時，必須輸入至少為1摩爾的亞葉酸到被保護(hù)的細(xì)胞內(nèi)(對每一摩爾進(jìn)入所述細(xì)胞中的氨甲蝶呤而言)。將脂質(zhì)體直接注射到動脈內(nèi)，輸液給需保護(hù)的細(xì)胞，可能會帶來好處(例如，腹腔和上腸系膜動脈，輸液給胃腸細(xì)胞)。在細(xì)胞毒素(細(xì)胞溶解)藥物加入到同一介質(zhì)之前，解毒劑應(yīng)被加入到活性循環(huán)物體的流體(血液)中，浸泡需保護(hù)的細(xì)胞，以便使解毒劑及時到達(dá)其目標(biāo)細(xì)胞中。雖然解毒劑如亞葉酸已被發(fā)現(xiàn)能減弱氨甲蝶呤的毒性效應(yīng)，甚至當(dāng)隨著給藥氨甲喋呤3小時后，若再給藥解毒劑，其減弱作用是很快的。在本發(fā)明的例子中，最好在投藥細(xì)胞毒素(細(xì)胞溶解)藥物2-12小時之前，就投藥解毒劑，因為解毒劑供送至需保護(hù)的細(xì)胞中要化費時間，又因引導(dǎo)抗體的供送是比較慢的。當(dāng)然，人們可以通過增加抗體-結(jié)合-解毒劑的藥量加速供藥，但是考慮到的經(jīng)濟(jì)問題就限制了該方法。
人們可以預(yù)先制造好所需的解毒劑-載體-抗體配位化合體(包括在結(jié)合至抗體的脂質(zhì)體之內(nèi)的解毒劑)、例如，已被發(fā)現(xiàn)對另一種藥物來說為解毒劑的任何藥物，它能與抗體配位化合而進(jìn)入骨髓莖細(xì)胞，與抗體配位化合進(jìn)入結(jié)腸細(xì)胞，與抗體配位化合進(jìn)入基礎(chǔ)角蛋白細(xì)胞等等。各種類型的配位化合物可被置于低溫貯存架上供以后之用。
以下為如何實施本發(fā)明的例子，提出這些例子僅是為了說明，不應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的范圍就限于這些例子或甚至這些例子必需提出最好的操作模式。
實施例1
含有亞葉酸(鈉鹽)單片脂質(zhì)體，其制造方法如下用卵磷脂酰膽堿(卵磷脂)、膽甾醇和二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、3-(2-吡啶二硫)丙酸酯，基摩爾比為64∶35∶1，并且對此脂質(zhì)體使其與白血細(xì)胞的骨髓前體具有親和性的抗體相結(jié)合，它可采用適合于Barbet的方法(J.Supramol，StructureξCellBiochem.前面已引用過)。在治療癌癥投藥氨甲蝶呤之前數(shù)小時，可將這些脂質(zhì)體進(jìn)行靜脈注射。氨甲蝶呤的骨髓毒性可大大降低。特別有益的是同時使用;1)結(jié)合對胃腸、食管和口咽細(xì)胞具有親和性的抗體的脂質(zhì)體，2)結(jié)合對皮膚細(xì)胞具有親和性的抗體的脂質(zhì)體，3)結(jié)合對骨髓莖細(xì)胞具有親和性的抗體的脂質(zhì)體，所有的脂質(zhì)體含有亞葉酸或胸苷。于是氨甲蝶呤就能方便地以通常能承受的2-3倍的劑量安全地投藥。在含有胸苷、5-FU和氨甲蝶呤在一起的情況下的脂質(zhì)體也可被使用。當(dāng)使用胸苷時，藥物5-氟尿嘧啶苷也可使用。
實施例2制取含有胸苷的單片脂質(zhì)體、并且以對骨髓莖細(xì)胞具有親和性的抗體結(jié)合至脂質(zhì)體上，如同實施例1。在治療愛滋病給藥疊氮胸苷之前數(shù)小時將這些脂質(zhì)體進(jìn)行靜脈注射，AZT的骨髓毒性可大大降低，AZT可以超過普通劑量的150%來使用。
實施例3如實施例1，不同的是該脂質(zhì)體加入了胞苷脫氨酶而不是亞葉酸，并且該藥物為胞嘧啶阿糖酐而不是氨甲蝶呤。
實施例4如實施例1，不同的是脂質(zhì)體加入了博萊霉素水解酶而不是亞葉酸，藥物為博萊霉素而不是氨甲蝶呤。
實施例5如實施例1，不同的是脂質(zhì)體加入了尿苷而不是亞葉酸，并且該藥物為阿扎利賓(azaribine)而不是氨甲蝶呤。
實施例6如實施例1，不同的是脂質(zhì)體加入了脫氧胞苷而不是亞葉酸，并且該藥物為胞嘧啶阿糖酐而不是氨甲蝶呤。
實施例7代替如上例中所用的脂質(zhì)體，用抗體結(jié)合解毒劑，抗體使用酸敏感的銜接物，順烏頭酸酐。其他方法如同實施例1、2、5和6。
其他實施例包括取代上述藥物和它們的解毒劑，而采用在本說明書中提到的其他藥物一解毒劑對。
另一例子，本發(fā)明也能被用于在生物有機(jī)體中建立疾病模型，使細(xì)胞毒素(細(xì)胞溶解)藥物殺滅某些生物體細(xì)胞，或使其病變，從而保護(hù)了其他生物體細(xì)胞，而該生物體細(xì)胞能受細(xì)胞毒素劑的影響。舉例來說，人們可用5-FU或FUdR來破壞結(jié)腸粘膜細(xì)胞來模擬結(jié)腸炎，并且通過使用已描述的方法優(yōu)先地供送胸苷或尿苷給細(xì)胞，從而保護(hù)了小腸、胃、食管、口咽、骨髓和基礎(chǔ)角蛋白細(xì)胞使不受5-FU或FUdR的細(xì)胞毒素(細(xì)胞溶解)的作用。
權(quán)利要求
1.一種減低藥物副效應(yīng)的方法，該副效應(yīng)是由所述藥物作用于生物體細(xì)胞的不希望有的效應(yīng)所引起，而該生物體細(xì)胞并不是所述藥物的所需要的目標(biāo)，該方法包括凡所述藥物存在有使用能減少所述藥物的細(xì)胞效應(yīng)的解毒劑的場合；當(dāng)所述的藥物被用于生物有機(jī)體時，優(yōu)先地供送所述的解毒劑給所述的生物體細(xì)胞，所述的優(yōu)先的供送給藥的實施方法是用解毒劑結(jié)合于對生物體細(xì)胞具有親和性的抗體中。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的解毒劑為亞葉酸。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的解毒劑為胸苷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的解毒劑為脫氧胞苷。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的解毒劑為尿苷。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的解毒劑為谷氨酸。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的解毒劑為天冬氨酸。
8.一種減低藥物副效應(yīng)的方法，該副效應(yīng)是由所述藥物作用于生物體細(xì)胞的不希望有的效應(yīng)所引起，而該生物體細(xì)胞并不是所述藥物的所需要的目標(biāo)，該方法包括有凡所述藥物存在有使用能減少所述藥物的細(xì)胞效應(yīng)的解毒劑的場合。當(dāng)所述的藥物被用于生物有機(jī)體時，優(yōu)先地供送所述的解毒劑給所述的生物體細(xì)胞，所述的優(yōu)先的供送給藥的實施方法是在單片脂質(zhì)體內(nèi)放入所述的解毒劑，并將對生物體細(xì)胞具有親和性的抗體結(jié)合于所述的脂質(zhì)體中。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為胸苷。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為亞葉酸。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為脫氧胞苷。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為尿苷。
13.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為谷氨酸。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為天冬氨酸。
15.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為博萊霉素水解酶。
16.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為黃嘌呤氧化酶。
17.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的解毒劑為脫氧核糖核酸的斷片。
18.單片脂質(zhì)體，在其含水區(qū)包圍有胸苷，并且結(jié)合有抗體，抗體的種類包括有對骨髓前體細(xì)胞具有親和性的抗體，對胃腸細(xì)胞具有親和性的抗體，對泌尿上皮細(xì)胞具有親和性的抗體、對呼吸上皮細(xì)胞具有親和性的抗體，對口咽細(xì)胞具有親和性的抗體，對皮膚的基礎(chǔ)角蛋白細(xì)胞具有親和性的抗體。
全文摘要
一種減低藥物副效應(yīng)的方法，該副效應(yīng)是由所述藥物作用于生物體細(xì)胞的不希望有的效應(yīng)所引起，而該生物體細(xì)胞并不是所述藥物的所需要的目標(biāo)，該方法包括當(dāng)使用該藥物時優(yōu)先地供送該藥物的解毒劑給生物體細(xì)胞，所述的優(yōu)先供送給藥的實施方法是將解毒劑結(jié)合于對生物體細(xì)胞具有親和性的抗體中。
文檔編號A61K47/48GK1046464SQ90101328
公開日1990年10月31日 申請日期1990年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月13日
發(fā)明者肯尼思·納于基·馬楚默拉 申請人:肯尼思·納于基·馬楚默拉

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