2019年1月30日，《Nature Reviews Clinical Oncology》發(fā)表了一篇題為《Real-world data: towards achieving the achievable in cancer care》的綜述，以腫瘤領(lǐng)域?yàn)槔?，詳?xì)介紹了真實(shí)世界數(shù)據(jù)。
在前面的幾篇文章中，我們舉例了利用患者、治療和結(jié)局真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的經(jīng)典研究，介紹了大家關(guān)心的數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題。詳見(jiàn)：《利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)做好研究：關(guān)鍵的數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題》，《利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)做研究：可以從哪些方面入手？》。
今天這篇文章，我們來(lái)講一講療效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）
RCT和RWD分別通過(guò)不同的研究方法解決不同的研究問(wèn)題：RCT是探討患者想要達(dá)到的結(jié)局，而RWD研究是分析已經(jīng)出現(xiàn)的結(jié)局。對(duì)于RCT無(wú)法解決的很多問(wèn)題，可以利用RWD來(lái)探索。當(dāng)使用RWD對(duì)兩種治療方案的有效性進(jìn)行比較時(shí)，該研究應(yīng)該被視為是用來(lái)產(chǎn)生假設(shè)，但如果研究設(shè)計(jì)不當(dāng)，其結(jié)果可能對(duì)患者有害。
RCT的優(yōu)勢(shì)在于數(shù)據(jù)內(nèi)部有效性較好，但缺點(diǎn)是缺乏外推性，因?yàn)槭茉囌叩拇硇暂^差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，由于嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，能進(jìn)入臨床試驗(yàn)的美國(guó)成年癌癥患者不超過(guò)5%。但是，這也不是說(shuō)不能提高RCT的外推性。例如，RCT在兒科腫瘤的應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，約有60%的患兒可以被納入到RCT中。據(jù)此，Peto等認(rèn)為應(yīng)該放寬RCT對(duì)成年患者的納入標(biāo)準(zhǔn)。不應(yīng)該期望RWD研究解決RCT的外推性問(wèn)題，而應(yīng)該提高RCT自身的代表性。
最后，必須強(qiáng)調(diào)，RCT研究和利用RWD（數(shù)據(jù)源）的研究并不是相互排斥的。雖然我們常常通過(guò)RWD研究補(bǔ)充RCT的不足，但人們?cè)絹?lái)越希望在真實(shí)世界中開(kāi)展RCT，再根據(jù)電子病歷和注冊(cè)登記數(shù)據(jù)對(duì)比不同治療方案的毒性和結(jié)局。
真實(shí)世界的療效比較研究
很多人認(rèn)為，在真實(shí)世界中，對(duì)接受了不同治療方案的非隨機(jī)分組患者進(jìn)行結(jié)局的比較是有問(wèn)題的，因?yàn)椴煌M的患者可能在預(yù)后因素上本身就存在差異。
如今對(duì)RWD研究這方面的擔(dān)憂，就像50年前人們對(duì)于使用機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)（institutional data）來(lái)評(píng)估治療效果的擔(dān)憂一樣。人群為基礎(chǔ)的研究，其外部一致性比機(jī)構(gòu)為基礎(chǔ)的研究好，而后者的內(nèi)部一致性較好，兩者的證據(jù)等級(jí)都是3級(jí)（Sackett證據(jù)等級(jí)）。
RWD觀察性研究可以采取以下三種方法減小偏倚：第一，通過(guò)多因素分析調(diào)整潛在混雜，但該方法只能調(diào)整已知且可測(cè)量的因素。第二，應(yīng)用傾向評(píng)分法。第三，采用工具變量分析（IVA）。
（具體可查看醫(yī)咖會(huì)以前推送的專題：【專題】控制混雜因素，教你4招！這三種方法都有具體文章介紹）
我們認(rèn)為，療效比較研究也是有層級(jí)的。層級(jí)頂端的研究，是探索RCT中觀察到的efficacy（理論療效或效力）是否確實(shí)能轉(zhuǎn)換成真實(shí)世界中的effectiveness（實(shí)際療效或效果）。雖然這類研究仍可能出現(xiàn)偏倚，但驗(yàn)證的效應(yīng)來(lái)自證據(jù)力度為1級(jí)的RCT，這個(gè)效應(yīng)真實(shí)存在的可信度很高。舉例來(lái)說(shuō)，RCT提示輔助化療對(duì)NSCLC患者有益，利用真實(shí)世界研究分析這種治療的接受度和結(jié)局，發(fā)現(xiàn)真實(shí)世界中的患者也有生存獲益。
第二種情況，檢驗(yàn)非1級(jí)證據(jù)發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)。這種情況一般是為結(jié)果提供更多的證據(jù)支持。例如，我們?cè)?jīng)做過(guò)的膀胱癌輔助化療研究，為那些表明順鉑治療有益的一系列小規(guī)模RCTs提供了更多支持。
第三種情況，RCT未發(fā)現(xiàn)治療有效，且沒(méi)有其他證據(jù)表明有效。在這種情況下，即使觀察性研究結(jié)果說(shuō)明治療有效，考慮到出現(xiàn)I型錯(cuò)誤的可能性較高，我們也會(huì)對(duì)觀察性結(jié)果提出質(zhì)疑。
基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的一些研究結(jié)果證明了這種現(xiàn)象。舉例來(lái)說(shuō)，RCT研究結(jié)果認(rèn)為，針對(duì)II期結(jié)腸癌患者的輔助化療作用很小，放療可以控制局部疾病發(fā)展，但對(duì)直腸癌的總體生存無(wú)影響。
與RCT結(jié)果不同的是，基于NCDB的兩項(xiàng)研究（2016年、2017年）發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)II期結(jié)腸癌患者接受輔助化療可以獲得顯著改善，新輔助放療也對(duì)局部晚期直腸癌有明顯益處。觀察到的治療有效性更有可能來(lái)自于殘余混雜、永恒時(shí)間偏倚以及測(cè)量誤差，而不是這些治療在真實(shí)世界中的療效真的比RCT中好。
療效比較研究的質(zhì)量
僅依據(jù)研究類型來(lái)定級(jí)證據(jù)并不合理，比如，觀察性研究的效度可以很大，也可以很小，取決于其研究操作和分析。流行病學(xué)家很少進(jìn)行RCT，他們主要依靠觀察性研究，并建立了評(píng)價(jià)此類數(shù)據(jù)質(zhì)量的方法。Sanderson等系統(tǒng)總結(jié)了評(píng)價(jià)觀察性研究質(zhì)量的86種方法[PMID: 17470488]。但Sanderson等并不能確定哪一種方法最好，他們認(rèn)為評(píng)價(jià)工具必須包含觀察性研究的3個(gè)要素：調(diào)查對(duì)象的選擇，暴露和結(jié)局的測(cè)量，混雜的控制，同時(shí)也應(yīng)該針對(duì)研究設(shè)計(jì)評(píng)估其他可能出現(xiàn)的偏倚。
雖然Sanderson等總結(jié)的方法中有一些計(jì)算了總的評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)，但他們認(rèn)為這樣做是不對(duì)的。因?yàn)橛?jì)算總分勢(shì)必會(huì)對(duì)研究要素加權(quán)，而加權(quán)的過(guò)程往往不盡合理。因此，Sanderson等認(rèn)為應(yīng)該使用一個(gè)簡(jiǎn)明的列表來(lái)評(píng)估觀察性研究，尤其是那些可以影響研究結(jié)果的、潛在的關(guān)鍵性偏倚。
Sanderson等總結(jié)的方法也可以用于評(píng)估隊(duì)列研究質(zhì)量。基于評(píng)價(jià)非隨機(jī)研究質(zhì)量的紐卡斯?fàn)?渥太華量表，我們建立了針對(duì)腫瘤人群結(jié)局研究的評(píng)價(jià)框架（框2）。該框架不計(jì)算總分，是對(duì)癌癥注冊(cè)登記數(shù)據(jù)結(jié)局研究的定性評(píng)估，也符合Sanderson等對(duì)評(píng)估工具的基本要求：（1）只包含關(guān)鍵要素；（2）在考慮到研究設(shè)計(jì)和主題的情況下，盡量具體；（3）以列表而不是量表的形式展現(xiàn)；（4）嚴(yán)謹(jǐn)，并體現(xiàn)有效性和可靠性。我們會(huì)在本文中討論前三項(xiàng)要求。
為避免人群研究設(shè)計(jì)帶來(lái)的偏倚，應(yīng)盡可能遵循臨床試驗(yàn)的邏輯進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在人群結(jié)局研究中，研究者通?？梢酝瑫r(shí)獲得研究對(duì)象、治療分組以及結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。那么，分析時(shí)必須按照時(shí)間邏輯進(jìn)行，即治療分組不能影響研究對(duì)象的納入，患者結(jié)局也不能影響治療分組。因此，必須在治療分組之前確定納入標(biāo)準(zhǔn)，并且在評(píng)估結(jié)局之前確定治療分組。
這聽(tīng)起來(lái)容易，但實(shí)際上很難，假設(shè)我們以癌癥分期作為一項(xiàng)納入標(biāo)準(zhǔn)，那么治療分組就很可能會(huì)影響研究對(duì)象的納入。這個(gè)問(wèn)題在于患者注冊(cè)登記只能記錄癌癥患者的部分?jǐn)?shù)據(jù)，如記錄手術(shù)患者的手術(shù)和臨床信息，非手術(shù)患者的臨床信息。在這種情況下，手術(shù)患者的信息比較全面，而非手術(shù)患者就相應(yīng)的缺少很多信息，從而不能比較兩種患者之間的治療結(jié)局差異。某些注冊(cè)登記數(shù)據(jù)也會(huì)在治療開(kāi)始后更新患者的癌癥分期，如依據(jù)術(shù)后分期骨掃描結(jié)果更新數(shù)據(jù)。
如果我們事先意識(shí)到可能存在的問(wèn)題，那么患者結(jié)局對(duì)治療分組的影響就比較容易解決。假設(shè)一項(xiàng)研究的主要結(jié)局是存活，以患者是否在確診后3個(gè)月內(nèi)完成治療為依據(jù)進(jìn)行治療分組，如果患者在確診后3個(gè)月內(nèi)死亡，就被自動(dòng)分到了對(duì)照組。那么在這項(xiàng)研究中，研究者以患者的確診時(shí)間作為存活的開(kāi)始計(jì)算時(shí)間，就會(huì)低估對(duì)照組的存活結(jié)局。這是永恒時(shí)間偏倚的典型例子，因?yàn)楦深A(yù)組患者在治療開(kāi)始之前都沒(méi)有死亡，而對(duì)照組患者在確診后就可能已經(jīng)出現(xiàn)了死亡。
RCT研究通過(guò)意向性分析來(lái)避免這個(gè)問(wèn)題，但這對(duì)觀察性研究并不適用。因?yàn)樵谟^察性研究中患者的治療意向是未知的，只有當(dāng)患者接受了治療之后才能進(jìn)行治療分組。針對(duì)上面這個(gè)研究的問(wèn)題，我們可以簡(jiǎn)單地排除早期死亡患者，以確診后3個(gè)月為結(jié)局測(cè)量的開(kāi)始時(shí)間。
在評(píng)價(jià)觀察性研究提示的治療效果時(shí)，研究者可以借鑒流行病學(xué)領(lǐng)域評(píng)價(jià)暴露-疾病的方法。在使用RWD的研究中，Bradford Hill的評(píng)估因果關(guān)聯(lián)框架[PMID: 14283879]可以用于指導(dǎo)治療效果的評(píng)估。
這套因果評(píng)價(jià)體系可以用于評(píng)價(jià)總體證據(jù)力度、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度及不同研究的一致性（關(guān)聯(lián)強(qiáng)度和一致性越好，提示關(guān)聯(lián)存在的概率越大）；是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系；與預(yù)期結(jié)局相關(guān)而不是與其他結(jié)局相關(guān)的特異性暴露或治療；以及該治療效果的合理性和理論基礎(chǔ)。
當(dāng)然，進(jìn)行因果分析時(shí)并不一定要知道治療效果出現(xiàn)的理論機(jī)制，但如果了解了其理論基礎(chǔ)就可以增加研究者對(duì)結(jié)果的信心?；贖ill的評(píng)價(jià)體系，我們?yōu)樵u(píng)估人群研究結(jié)果設(shè)置了一些條目，幫助對(duì)比不同治療方案的療效（框2）。
RWD在監(jiān)管方面的應(yīng)用
RWD正越來(lái)越多地應(yīng)用于藥物審批和基金資助決策。當(dāng)然，藥物審批肯定不僅僅依據(jù)RWD，目前許多國(guó)家是在監(jiān)管審批時(shí)將RWD作為臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充。依據(jù)二十一世紀(jì)治療法（21st Century Cures Act）的要求，F(xiàn)DA應(yīng)進(jìn)一步制定RWD在藥物審批中的應(yīng)用指南。
醫(yī)療服務(wù)的成本效益逐漸受到人們重視，也因此激發(fā)了研究者對(duì)RWD支撐醫(yī)保決策的關(guān)注。管理者在開(kāi)展衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health Technology Assessment，HTA）時(shí)需要使用RWD，以尋找證據(jù)證明臨床干預(yù)在改善生存、提高生活質(zhì)量以及降低成本方面的有效性。同時(shí)，RWD也可以指導(dǎo)藥物報(bào)銷，幫助制定醫(yī)保支付政策并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。
在開(kāi)始進(jìn)行HTA時(shí)，研究者通常對(duì)干預(yù)的療效提出問(wèn)題，如在III期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的efficacy（效力）是否能轉(zhuǎn)換成真實(shí)世界中的effectiveness（效果）？藥物審批后，RWD常用于制定醫(yī)保支付決策或準(zhǔn)入?yún)f(xié)議。
本文整理自綜述：Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jan 30. doi: 10.1038/s41571-019-0167-7.
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