生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）是由于生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致的一種罕見(jiàn)病，包括成人和兒童GHD，兒童GHD會(huì)導(dǎo)致兒童身高矮小，在如今身高內(nèi)卷的時(shí)代，這個(gè)疾病得到越來(lái)越多家長(zhǎng)重視，成為兒童健康領(lǐng)域黃金賽道。 生長(zhǎng)激素的發(fā)展歷經(jīng)數(shù)代，由天然提取到短效粉針、水針再到長(zhǎng)效水針，長(zhǎng)效制劑相對(duì)于短效制劑注射頻率大大降低，每周只需注射一次，大大增加了患者的接受度，是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。 長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素主要通過(guò)改變生長(zhǎng)激素分子結(jié)構(gòu)或者將未修飾的生長(zhǎng)激素與緩釋技術(shù)結(jié)合兩種方式制成。 改變生長(zhǎng)激素分子結(jié)構(gòu)的方式有將經(jīng)過(guò)修飾的生長(zhǎng)激素與白蛋白、融合蛋白和聚乙二醇（PEG）結(jié)合等方式，緩釋技術(shù)有將未修飾的生長(zhǎng)激素納入微球制劑或者通過(guò)TransCon（瞬時(shí)連接）技術(shù)制成等方式，然后在體內(nèi)緩慢釋放出來(lái)。 目前全球有4款上市的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素，金賽藥業(yè)的金賽增是通過(guò)PEG化來(lái)延長(zhǎng)半衰期，諾和諾德的Sogroya通過(guò)與血漿白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)其半衰期，Ascendis/維昇藥業(yè)的Skytrofa通過(guò)TransCon技術(shù)制成，輝瑞/OPKO的Ngenla通過(guò)CTP融合蛋白延長(zhǎng)半衰期，金賽增是我國(guó)唯一上市的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素。 01 生長(zhǎng)激素生產(chǎn)工藝發(fā)展歷程 人生長(zhǎng)激素（Human growth hormone，hGH）由人類腦垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的一種肽類激素。它由191種氨基酸組成，分子量范圍為19.4 kDa至22 kDa，能促進(jìn)骨骼、內(nèi)臟和全身的生長(zhǎng)。 生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）是由于腺垂體合成和分泌的生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏，或由于生長(zhǎng)激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病，如果不進(jìn)行治療，兒童將持續(xù)生長(zhǎng)衰減，成年期身高很短，青春期可能會(huì)延遲，可以通過(guò)注射生長(zhǎng)激素來(lái)治療。 然而早期的生長(zhǎng)激素存在穩(wěn)定性差、易失活、體內(nèi)半衰期短等問(wèn)題，隨著技術(shù)的發(fā)展，生長(zhǎng)激素已經(jīng)發(fā)展到第5代，主要包括： 1. 天然hGH：1958年Raben首次從人的腦垂體中提取得到少量天然hGH，隨后二三十年全球兩三萬(wàn)兒童接受天然hGH的治療，但是由于來(lái)源受限且純度低，易受病毒污染等，于1985年被FDA禁用； 2. E.coli包涵性表達(dá)192AA重組人生長(zhǎng)激素（rhGH），但是它們與人生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)不完全一致，易產(chǎn)生抗體，相關(guān)產(chǎn)品Protropin和賽高路等相繼退市； 3. E.coli基因/哺乳動(dòng)物細(xì)胞（小鼠CD27細(xì)胞）表達(dá)的191AA重組人生長(zhǎng)激素粉針，分子結(jié)構(gòu)接近天然，但有易產(chǎn)生抗體、成本高和易污染等缺點(diǎn) 4. E.coli分泌表達(dá)191AA重組人生長(zhǎng)激素水針，活性高、純度高，但需要每日注射，患者依從性不高，容易漏針； 5. 通過(guò)可降解微球、融合蛋白、脂質(zhì)體、聚乙二醇修飾等藥物長(zhǎng)效化技術(shù)延長(zhǎng)藥物半衰期，制得長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素（LAGH）。

圖1. 生長(zhǎng)激素發(fā)展歷程 02 長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素技術(shù)開(kāi)發(fā)技術(shù) 短效生長(zhǎng)激素需要每天注射給藥，患者接受度差，經(jīng)常出現(xiàn)漏針現(xiàn)象，治療效果達(dá)不到預(yù)期，長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素可每周注射一次，大大減少給藥次數(shù)。 而且國(guó)內(nèi)短效粉針和短效水針相繼被納入集采的劑型，受此影響曾經(jīng)多次讓相關(guān)企業(yè)瞬間跌停、股價(jià)一路下跌，不管是從患者接受度還是企業(yè)未來(lái)營(yíng)業(yè)發(fā)展等考慮，長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素都是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。 長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素主要有兩種，一種是非天然作用的生長(zhǎng)激素，即通過(guò)改變生長(zhǎng)激素分子結(jié)構(gòu)發(fā)揮療效，如可逆白蛋白結(jié)合、融合蛋白和永久性聚乙二醇化生長(zhǎng)激素，另一種是天然作用生長(zhǎng)激素，將未修飾的生長(zhǎng)激素與延時(shí)技術(shù)結(jié)合，注射入體內(nèi)后，以預(yù)先設(shè)定的速率釋放未經(jīng)修飾生長(zhǎng)激素，如微球制劑和TransCon（瞬時(shí)連接）技術(shù)。 03 通過(guò)改變生長(zhǎng)激素分子結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素 可逆白蛋白結(jié)合生長(zhǎng)激素 血清白蛋白對(duì)脂肪酸具有高親和力和結(jié)合力，將生長(zhǎng)激素分子通過(guò)?；饔媒Y(jié)合一個(gè)脂肪酸側(cè)鏈，然后以非共價(jià)方式結(jié)合到白蛋白上來(lái)構(gòu)建長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素。 Sogroya是諾和諾德采用生長(zhǎng)激素白蛋白綁定技術(shù)研發(fā)的一種可逆的、白蛋白結(jié)合的每周給藥一次長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素。首先在重組人生長(zhǎng)激素骨架第101個(gè)氨基酸上的單位點(diǎn)突變（L101C)，然后在此處通過(guò)親水接頭連接了一白蛋白結(jié)合基序，從而增強(qiáng)了與血漿蛋白白蛋白的結(jié)合，延長(zhǎng)半衰期，可實(shí)現(xiàn)每周一次給藥（圖2）[1]。

圖2. Sogroya的結(jié)構(gòu) Michael等人報(bào)道了Sogroya與諾澤的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)Sogroya的半衰期遠(yuǎn)長(zhǎng)于諾澤（圖3）[2]。

圖3. Sogroya與諾澤的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué) 2. 融合蛋白生長(zhǎng)激素 融合蛋白可延長(zhǎng)半衰期并降低rhGH的清除率，但可能顯著增加分子量，可能影響組織滲透率。 生長(zhǎng)激素融合蛋白技術(shù)可以采用白蛋白，如Albutropin (TV-1106)、JR142，定制免疫球蛋白片段，如AG-B1512、GX-H9、 LAPSrhGH （HM10560A），生長(zhǎng)激素受體的細(xì)胞外生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（GHBP）片段，如ProFuseTM GHBP，人絨毛膜促性腺激素C末端肽（CTP），如Ngenla（Somatrogon，MOD-4023），工程形式的α-1 抗胰蛋白酶，如ALT-P1 和無(wú)序氨基酸序列，如Somavaratan (VRS317)[3]。     Ngenla是由輝瑞/OPKO共同開(kāi)發(fā)的一款長(zhǎng)效羧基末端肽（CTP）修飾的人生長(zhǎng)激素，含有人生長(zhǎng)激素的天然序列，并且在N端含有一個(gè)拷貝、C端含有2個(gè)拷貝的人絨毛膜促性腺激素（hCG）β鏈C端肽（CTP），CTP可延長(zhǎng)該分子的半衰期（圖4）[4]。

圖4. Ngenla的結(jié)構(gòu) 3. 永久性聚乙二醇化生長(zhǎng)激素 rhGH的聚乙二醇（PEG）化可以增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，降低非特異性吸收和抗原性，降低腎臟清除率，延長(zhǎng)rhGH的消除半衰期。 PEG是一種具有低免疫原性的親水性聚合物，已被用于修飾治療性蛋白質(zhì)和肽以增加溶解度，降低毒性，延長(zhǎng)循環(huán)半衰期，但增加分子量。由交聯(lián)PEG單體形成的早期聚乙二醇化-GH水凝膠具有不希望的高初始治療效果。PEG碳氟末端修改的化合物導(dǎo)致更好的緩釋形式。 已知在同一部位每日重復(fù)注射PEG化生長(zhǎng)激素會(huì)導(dǎo)致脂肪萎縮。這一不良事件隨后導(dǎo)致許多PEG化生長(zhǎng)激素產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)停止。后來(lái)發(fā)現(xiàn)PEG化生長(zhǎng)激素的多種早期版本會(huì)導(dǎo)致注射部位脂肪萎縮被認(rèn)為與高分子量長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素在皮下注射位置吸收延遲有關(guān)，不過(guò)眾多市售的用于治療其他疾病的聚乙二醇化藥物尚未顯示出長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。 金賽高是一種聚乙二醇化rhGH制劑，通過(guò)其氨基末端永久附著在40 kDa支鏈親水性PEG殘基上，并且尚未顯示出脂肪萎縮。金賽高于2014年在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首款也是唯一一款長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素，可每周注射一次，用于內(nèi)源性生長(zhǎng)激素缺乏所引起的兒童生長(zhǎng)緩慢、身材矮小。 04 未修飾的生長(zhǎng)激素與延時(shí)技術(shù)結(jié)合開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素 微球制劑 已經(jīng)利用由不同化合物和鋅濃度制成的微球研究了多種LAGH制劑，其中Declage就是一個(gè)典型的例子。 Declage是由天然rhGH被摻入懸浮在甘油三酯中的透明質(zhì)酸鈉微球中制成的。天然rhGH從微球中釋放受注射部位的組織透明質(zhì)酸酶調(diào)節(jié)，可實(shí)現(xiàn)每周一次給藥。不過(guò)微球有難以保持完整性和生物活性等缺點(diǎn)，限制了微球的一些使用。 2. TransCon技術(shù)-暫時(shí)連接技術(shù) 通過(guò)將rhGH可逆地結(jié)合到長(zhǎng)效載體以形成前藥來(lái)產(chǎn)生LAGH已被研究為在規(guī)定時(shí)間內(nèi)釋放rhGH的一種手段。目前唯一使用這種方法開(kāi)發(fā)的LAGH產(chǎn)品是Skytrofa，Skytrofa已于2021年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療1歲及以上兒童的生長(zhǎng)激素缺乏癥。 Skytrofa使用TransCon（瞬時(shí)連接）技術(shù)通過(guò)可水解接頭將未修飾的 22 kDa重組人生長(zhǎng)激素分子共價(jià)連接到 PEG 載體?？伤獾慕宇^釋放未修飾的rhGH的特性取決于pH、溫度和時(shí)間范圍。 TransCon是一個(gè)創(chuàng)新的藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)。它將已知的生物學(xué)的未修飾母體藥物與前藥和緩釋技術(shù)的好處相結(jié)合，以優(yōu)化治療效果。這可能意味著提高療效，提高耐受性和便利性，或減輕護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)。 TransCon分子有三種成分：具有已知生物學(xué)的未修飾母體藥物，保護(hù)它的惰性載體以及暫時(shí)結(jié)合兩者的接頭。結(jié)合時(shí)，載體滅活并保護(hù)母體藥物免于清除。注射時(shí)，體內(nèi)的生理狀況以預(yù)定速率以可預(yù)測(cè)的方式啟動(dòng)活性，未修飾的母體藥物的釋放。由于母體藥物未修飾，因此預(yù)期將保持其原始作用方式（圖5）。

圖5. TransCon的三個(gè)組分 根據(jù)所使用的載體，TransCon前藥可以設(shè)計(jì)為全身（全身）或局部（例如腫瘤內(nèi)）起作用，專注于滿足特定的治療目標(biāo)。TransCon 廣泛應(yīng)用于多個(gè)治療領(lǐng)域的蛋白質(zhì)、肽或小分子。 05 小結(jié) 隨著技術(shù)的發(fā)展長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素的開(kāi)發(fā)越來(lái)越成熟，目前國(guó)內(nèi)只有金賽增一款長(zhǎng)效制劑獲批上市，但相對(duì)來(lái)說(shuō)價(jià)格昂貴，而且也是需要每周給藥一次。 未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是希望能發(fā)現(xiàn)更長(zhǎng)效，如每?jī)芍芑蛎總€(gè)月給藥一次以及更加便宜好用的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素，這需要各個(gè)企業(yè)的持續(xù)努力，發(fā)現(xiàn)更好的技術(shù)。 References

https://www.tga.gov.au/sites/default/files/2022-10/auspar-sogroya-20221007-pi.pdf

Michael H?jby Rasmussen, Jurgita Janukonyté, Marianne Klose, Djordje Marina, Mette Tanvig, Lene F. Nielsen, Charlotte H?ybye, Marianne Andersen, Ulla Feldt-Rasmussen, and Jens Sandahl Christiansen, Reversible Albumin-Binding GH Possesses a Potential Once-Weekly Treatment Profile in Adult Growth Hormone Deficiency, J Clin Endocrinol Metab, March 2016, 101(3):988 –998

Bradley S. Miller, Eric Velazquez and Kevin CJ Yuen, Long-Acting Growth Hormone Preparations – Current Status and Future Considerations, J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;105(6):e2121-e2133.

https://www.hsppharma.com/news/pfizer-once-a-week-long-acting-drug-somatrogon-38750405.html

https://ascendispharma.com/technology/#howitworks 封面圖來(lái)源：123rf

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