前言

授權(quán)合作(License)是這兩年國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域出現(xiàn)的一種產(chǎn)品引入方式。依據(jù)引入方向不同，License可以分為L(zhǎng)icense-in和License-out兩類，其中前者是引入方付費(fèi)向授權(quán)方購(gòu)買許可，后者則是授權(quán)方收費(fèi)向引入方授予許可。License-in具有自身顯著的優(yōu)勢(shì)，能讓生物科技企業(yè)迅速蛻變?yōu)樯镏扑幤髽I(yè).同時(shí)也可以彌補(bǔ)自己管線的不足,從而合理的引進(jìn)資源,實(shí)現(xiàn)彎道超車；實(shí)際上,License-out的難度比License-in要更大。License-out的完成,尤其是對(duì)巨頭企業(yè)的輸出。從科研的角度，這說(shuō)明了藥企的科研實(shí)力受到行業(yè)的認(rèn)可.而借助License-out，企業(yè)可以在短期內(nèi)獲得充足的現(xiàn)金流支持，得以進(jìn)一步進(jìn)行研發(fā)工作。

據(jù)相關(guān)資料，截至2021年12月，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)License-in交易已超過(guò)120起。在數(shù)量和總交易金額上，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了去年（108起）的數(shù)字。與之相對(duì)的，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)共發(fā)生了50多起起對(duì)海外企業(yè)的授權(quán)交易，其中創(chuàng)新藥項(xiàng)目License out交易占比接近一半，多集中于腫瘤領(lǐng)域。無(wú)論是從藥物的種類或者是適應(yīng)癥的選擇，都較以往有了很大進(jìn)步。接下來(lái)各選Top10交易，以饗大家。

Top 10 License-in

注:數(shù)據(jù)來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)整理.不完全統(tǒng)計(jì)截至2022/1/3(單位:億美元)

01

四個(gè)免疫腫瘤分子(MacroGenics): 14億美元

2021年6月16日，再鼎醫(yī)藥宣布，其全資子公司與創(chuàng)新抗體生物制藥公司MacroGenics就有關(guān)四個(gè)免疫腫瘤分子的項(xiàng)目達(dá)成合作和許可協(xié)議。此次合作的第一個(gè)項(xiàng)目是通過(guò)MacroGenics的DART?平臺(tái)研發(fā)的雙特異性分子，其靶點(diǎn)在多種實(shí)體瘤中均有表達(dá)。作為新一代DART?雙特異性分子，其將在保持抗腫瘤細(xì)胞活性的基礎(chǔ)上最大程度地降低細(xì)胞因子釋放綜合征。第二個(gè)合作項(xiàng)目將由MacroGenics進(jìn)行選定。再鼎醫(yī)藥將擁有這兩個(gè)在研產(chǎn)品在大中華區(qū)、日本和韓國(guó)的商業(yè)化權(quán)利。

根據(jù)協(xié)議，MacroGenics將從再鼎醫(yī)藥獲得2,500萬(wàn)美元預(yù)付款和3,000萬(wàn)美元的股權(quán)投資，預(yù)計(jì)股票發(fā)行將于2021年第二季度末完成。此外，MacroGenics將有資格獲得高達(dá)14億美元的潛在開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款。

再鼎醫(yī)藥先后已與賽諾菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics等國(guó)外藥企達(dá)成十余項(xiàng)交易。不完全統(tǒng)計(jì)，今年再鼎醫(yī)藥至少已啟動(dòng)9項(xiàng). 如此豪氣地“買買買”，對(duì)現(xiàn)金流應(yīng)該是個(gè)不小的考驗(yàn)。

02

三個(gè)未披露靶點(diǎn)的siRNA藥物(Silence Therapeutics): 13億美元

2021年10月15日，翰森制藥集團(tuán)有限公司與Silence Therapeutics，于今日宣布訂立許可協(xié)議。雙方基于Silence獨(dú)有的mRNAi GOLD平臺(tái)合作開(kāi)發(fā)針對(duì)三個(gè)未披露靶點(diǎn)的siRNA藥物。

根據(jù)許可協(xié)議，在完成 Ⅰ 期臨床研究后，翰森制藥將擁有前兩個(gè)靶點(diǎn)在中國(guó)（包括香港、澳門及臺(tái)灣）許可的獨(dú)家選擇權(quán)。對(duì)于第三個(gè)靶點(diǎn)，翰森制藥還將在新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)時(shí)獲得全球權(quán)利許可的獨(dú)家選擇權(quán)，并將負(fù)責(zé)第三個(gè)靶點(diǎn)選擇權(quán)行使后的所有開(kāi)發(fā)活動(dòng)。

翰森制藥將支付1,600萬(wàn)美元首付款，Silence Therapeutics有望收到包含研發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化里程碑在內(nèi)最高超過(guò)13億美元潛在里程碑付款以及銷售額分成。

03

靶向LAG-3通路的新型抗體LBL-007(維立志博): 7.42億美元

12月14日，百濟(jì)神州與維立志博宣布，雙方達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)和合作協(xié)議，授予百濟(jì)神州LBL-007的全球研發(fā)和生產(chǎn)許可，以及中國(guó)境外的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。LBL-007是一款靶向LAG-3通路的新型抗體。根據(jù)協(xié)議條款，維立志博將獲得3000萬(wàn)美元首付款，并在達(dá)成臨床開(kāi)發(fā)、藥政批準(zhǔn)和銷售里程碑事件后，有資格獲得至多7.42億美元的總交易額款項(xiàng)，及在授權(quán)地區(qū)的兩位數(shù)分級(jí)銷售特許使用費(fèi)。

LAG-3是活化的T細(xì)胞上表達(dá)的一種免疫檢查點(diǎn)受體，之前一度因?yàn)镕GL1的配體的出現(xiàn)重新引領(lǐng)開(kāi)發(fā)熱潮。此前，LBL-007已證明能夠與人類LAG-3特異性結(jié)合，刺激IL-2釋放，阻斷LAG-3與MHC II和其他已知配體的結(jié)合。目前，LBL-007已獲得美國(guó)和中國(guó)的臨床試驗(yàn)許可，在中國(guó)已經(jīng)完成1a期臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行1b/2期臨床試驗(yàn)。

04

BLU-945; BLU-701(Blueprint): 5.9億美元

11月9日，再鼎醫(yī)藥宣布了兩項(xiàng)“l(fā)icense-in”獨(dú)家許可協(xié)議。其中一項(xiàng)較大的交易為：在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Blueprint公司研發(fā)的新一代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）非共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑BLU-945和BLU-701。這項(xiàng)合作預(yù)付款為2500萬(wàn)美元。

雖然靶向治療改善了EGFR驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌患者的治療，但耐藥依然不可避免，T790M和C797S是靶向治療中極為常見(jiàn)的靶向耐藥機(jī)制。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，BLU-945和BLU-701有潛力被用作單藥治療或與其他藥物聯(lián)用，以克服或預(yù)防多線治療的靶向耐藥問(wèn)題。此外，通過(guò)此次合作BLU-945或BLU-701將有機(jī)會(huì)與再鼎醫(yī)藥其他肺癌候選藥物聯(lián)用，以解決其他脫靶耐藥突變問(wèn)題。

05

Varoglutamstat和PBD-C06(Vivoryon Therapeutics): 5.65億美元

6月29日，先聲藥業(yè)宣布與德國(guó)專注小分子創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)公司Vivoryon Therapeutics就阿爾茨海默病治療藥物達(dá)成區(qū)域戰(zhàn)略合作，交易金額超過(guò) 5.65 億美元。

根據(jù)協(xié)議，先聲將獲許在大中華地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化兩種由Vivoryon開(kāi)發(fā)的AD藥物，分別是口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat (PQ912)，和單克隆抗體PBD-C06。Varoglutamstat目前處于臨床Ⅱb期階段，PBD-C06 則尚處于臨床前研究階段，二者均靶向被稱為N3pE（pGlu-Abeta）的β-淀粉樣蛋白（Aβ）亞型。

06

腺相關(guān)病毒sL65衣殼：LB-001（LogicBio Therapeutics）: 5.64億美元

2021年4月27日，北?？党芍扑幱邢薰荆ū焙？党桑┬寂cLogicBio Therapeutics達(dá)成戰(zhàn)略合作并簽訂授權(quán)及許可協(xié)議。北?？党色@得了新型肝靶向腺相關(guān)病毒（AAV）sL65衣殼的全球授權(quán)，開(kāi)發(fā)針對(duì)法布雷病、龐貝氏病及其它兩個(gè)適應(yīng)癥基因療法。同時(shí)也獲得甲基丙二酸血癥在研基因編輯療法LB-001在大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)選擇權(quán)。

07

BTK抑制劑SN1011（中國(guó)抗體、信諾維）: 5.61億美元

2021年9月17日,中國(guó)抗體、信諾維宣布與云頂新耀達(dá)成合作協(xié)議，將BTK抑制劑SN1011（XNW1011）全球范圍的腎臟疾病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利授權(quán)給后者。根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，云頂新耀將支付1200萬(wàn)美元預(yù)付款（中國(guó)抗體400萬(wàn)美元、信諾維800萬(wàn)美元），以及5.49億美元里程碑金額（中國(guó)抗體1.83億美元、信諾維3.66億美元），合作總金額高達(dá)5.61億美元。

SN1011是一款第三代可逆共價(jià)BTK抑制劑，其設(shè)計(jì)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、天皰瘡及系統(tǒng)性紅斑狼瘡長(zhǎng)期用藥方面具備更高選擇性及更好的療效. 經(jīng)臨床前研究結(jié)果證實(shí)，XNW1011是一種有效的BTK抑制劑，耐受性好且適合長(zhǎng)期用于治療B細(xì)胞相關(guān)的自身免疫疾病。在已經(jīng)完成的1期試驗(yàn)中，它也展現(xiàn)了較好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

08

3款mRNA疫苗(Providence Therapeutics): 5億美元

9月13日, 云頂新耀宣布與mRNA藥物和疫苗開(kāi)發(fā)公司Providence Therapeutics達(dá)成兩項(xiàng)最終協(xié)議：第1項(xiàng)協(xié)議是關(guān)于在大中華區(qū)、東南亞、巴基斯坦等亞洲新興市場(chǎng)獲得Providence的mRNA新冠候選疫苗的授權(quán)許可.此次云頂新耀引進(jìn)的 mRNA 新冠候選疫苗PTX-COVID19-B目前正處于2期臨床試驗(yàn)階段；第2項(xiàng)協(xié)議是關(guān)于建立廣泛的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，利用 Providence 的mRNA 技術(shù)平臺(tái)在全球開(kāi)發(fā)mRNA產(chǎn)品。聚焦在腫瘤和自身免疫疾病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)疫苗和藥物。

09

14億美元CD47單克隆抗體IMC-002(ImmuneOncia): 4.705億美元

3月31日，思路迪醫(yī)藥(3D Medicines)宣布，公司從ImmuneOncia Therapeutics獲得新一代抗CD47單克隆抗體IMC-002腫瘤適應(yīng)癥在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家授權(quán)。根據(jù)協(xié)議條款，思路迪醫(yī)藥將支付800萬(wàn)美元的首付款，及未來(lái)最高達(dá)4.625億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款，并基于IMC-002在大中華區(qū)年度凈銷售額支付一定比例銷售特許使用費(fèi)。

IMC-002與人CD47親和力強(qiáng)，可以最大限度地提高療效，而不會(huì)出現(xiàn)與紅細(xì)胞結(jié)合或引起貧血等其他在研CD47抑制劑常見(jiàn)的副作用。目前，該在研藥物處于全球1期臨床開(kāi)發(fā)階段。

10

CD47單克隆抗體IMC-002(ImmuneOncia): 4.565億美元

10 月 12 日，翰森制藥與 OliX 制藥公司達(dá)成合作，在中國(guó)利用 OliX 制藥公司的 GalNAc-asiRNA 平臺(tái)針對(duì)多個(gè)靶向肝細(xì)胞的產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)發(fā)，涉及領(lǐng)域包括心血管、代謝及其他適應(yīng)癥. 翰森制藥將擁有這些療法在中國(guó)的獨(dú)家商業(yè)權(quán)益，OliX制藥將擁有中國(guó)以外其他地區(qū)的權(quán)益，且將收到650萬(wàn)美元的首付款及最高超過(guò)4.5億美元基于重要里程碑的特許權(quán)許可分成。

Top 10 License-out

01

Ociperlimab(百濟(jì)神州): 27.95-28.95億美元

2021年12月20日，百濟(jì)神州與諾華達(dá)成協(xié)議，雙方將在北美、歐洲和日本共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百濟(jì)神州在研TIGIT抑制劑ociperlimab。此外，雙方還協(xié)議授予百濟(jì)神州在中國(guó)境內(nèi)指定區(qū)域營(yíng)銷、推廣和銷售5款已獲批的諾華抗腫瘤藥物的權(quán)利。

作為全球第三個(gè)進(jìn)入臨床三期的TIGIT抗體，Ociperlimab是一款強(qiáng)效TIGIT抑制劑。自2020年羅氏引發(fā)TIGIT熱潮以來(lái),多款相同靶點(diǎn)抗體藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段. Ociperlimab是推進(jìn)較快更為決斷的一款.目前針對(duì)肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌的6項(xiàng)全球性試驗(yàn)正在開(kāi)展.其中AdvanTIG-301、AdvantTIG-302兩項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)正在探索Ociperlimab與抗PD-1抗體藥物百澤安聯(lián)合用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

根據(jù)協(xié)議條款，百濟(jì)神州將從諾華獲得3億美元的現(xiàn)金預(yù)付款，并在諾華于2023 年年中前或年中到2023年年底期間行使獨(dú)家的、基于時(shí)間的選擇權(quán)時(shí)額外獲得6億或7億美元付款，取決于獲取所需的反壟斷批準(zhǔn)。此外，諾華行使選擇權(quán)后，百濟(jì)神州有權(quán)獲得至多7.45億美元的藥政獲批里程碑付款、11.5億美元的銷售里程碑付款，以及許可地區(qū)的銷售提成。

02

維迪西妥單抗(榮昌生物) ：26億美元

2021年8月8日，榮昌生物與國(guó)際知名生物制藥公司西雅圖基因（Seagen）達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗。

作為我國(guó)首個(gè)獲批上市的民族原研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）, 維迪西妥單抗在今年6月份獲批晚期胃癌治療適應(yīng)癥后,12月份已經(jīng)入選醫(yī)保目錄。對(duì)于這款藥物的偶聯(lián)物, 藥物結(jié)構(gòu)包括三部分: (1) 抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2胞外區(qū)(HER2 ECD)抗體(2)連接子(MC-Val-Cit-PAB, Linker ) (3)細(xì)胞毒素單甲基澳瑞他汀E (Monomethyl Auristatin E, MMAE)。除胃癌與乳腺癌以外, 尿路上皮癌也有很大突破, 聯(lián)合PD-1單抗治療一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌療效驚人，在HER2有表達(dá)的病人中，客觀緩解率達(dá)到100%，有望實(shí)現(xiàn)尿路上皮癌一線治療的重大突破。該適應(yīng)癥正在美國(guó)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。

根據(jù)協(xié)議條款，榮昌生物從此次交易中獲得的潛在收入總額將高達(dá)26億美元，包括2億美元首付款和最高可達(dá)24億美元的里程碑付款，同時(shí)，榮昌生物將獲得維迪西妥單抗在西雅圖基因區(qū)域凈銷售額從高個(gè)位數(shù)到百分之十幾的梯度銷售提成。西雅圖基因獲得在榮昌生物區(qū)域以外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，榮昌生物將保留在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。這一交易數(shù)額在當(dāng)時(shí)也刷新了中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

03

替雷利珠單抗(百濟(jì)神州): 22億美元

2021年1月12日，百濟(jì)神州與諾華達(dá)成一項(xiàng)合作與授權(quán)協(xié)議，在多個(gè)國(guó)家包括美國(guó)、加拿大、墨西哥、歐盟成員國(guó)、英國(guó)、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化抗PD-1抗體百澤安（替雷利珠單抗）, 雙方將在上述國(guó)家對(duì)百澤安進(jìn)行共同開(kāi)發(fā)。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)神州將獲得6.5億美元的預(yù)付款，至多13億美元的付款注冊(cè)里程碑付款、2.5億美元的銷售里程碑付款，以及百澤安在授權(quán)地區(qū)未來(lái)銷售的特許使用費(fèi)。

此前,在中國(guó)，替雷利珠單抗已有兩項(xiàng)適應(yīng)癥批準(zhǔn)并由百濟(jì)神州實(shí)現(xiàn)商業(yè)化--至少經(jīng)過(guò)二線療法的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）及PD-L1高表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）。近一年過(guò)去,替雷利珠單抗已經(jīng)增加了三個(gè)適應(yīng)癥: 包括一項(xiàng)聯(lián)合化療用于治療一線晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者、一項(xiàng)聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀NSCLC患者以及一項(xiàng)用于治療既往接受過(guò)治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的適應(yīng)癥。12月28日，根據(jù)國(guó)家藥品管理局（NMPA）公示，百濟(jì)神州抗PD-1抗體替雷利珠單抗的第六個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已進(jìn)入在審批狀態(tài)，用于治療接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的二或三線局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

04

AI平臺(tái)輔助的代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法(銳格醫(yī)藥)：15.5億美元

12月10日，上海齊魯銳格醫(yī)藥和禮來(lái)公司聯(lián)合宣布一項(xiàng)研究合作和專利許可協(xié)議，雙方將在未來(lái)數(shù)年內(nèi)在臨床前藥物開(kāi)發(fā)、臨床研究及商業(yè)化方面展開(kāi)密切合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。

根據(jù)協(xié)議條款，銳格醫(yī)藥授予美國(guó)禮來(lái)一項(xiàng)關(guān)于銳格醫(yī)藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可，美國(guó)禮來(lái)可選擇延長(zhǎng)該項(xiàng)許可。禮來(lái)將負(fù)責(zé)除大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）外的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。銳格醫(yī)藥將保留在大中華區(qū)的上述權(quán)益，同時(shí)將獲得總計(jì)5000萬(wàn)美元的預(yù)付款，其中包括部分股權(quán)投資。另外，銳格醫(yī)藥還將獲得最高15億美元的潛在臨床前、臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及個(gè)位數(shù)至較低兩位數(shù)的全球銷售分成。

據(jù)悉，銳格醫(yī)藥擁有的AI輔助新藥研發(fā)CARD平臺(tái)深度融合了包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)、生物學(xué)、藥物化學(xué)、臨床開(kāi)發(fā)等跨學(xué)科知識(shí)與行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。公司已在短時(shí)間內(nèi)已經(jīng)建立了自己的核心技術(shù)平臺(tái)和含15個(gè)候選藥物的研發(fā)管線，目前進(jìn)展最快的產(chǎn)品為口服小分子GLP-1R 激動(dòng)劑已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)，另兩個(gè)候選藥物已經(jīng)進(jìn)入IND階段。

05

Galectin-9、CXCR5和CCR8(高誠(chéng)生物)：11.25億美元+3500萬(wàn)美金

2021年6月17日，高誠(chéng)生物與FibroGen達(dá)成了一項(xiàng)包含Galectin-9、CXCR5和CCR8三個(gè)在研項(xiàng)目的合作。根據(jù)協(xié)議條款，F(xiàn)ibroGen獲得高誠(chéng)生物Galectin-9項(xiàng)目所有抗體的獨(dú)家授權(quán)許可，及CXCR5和CCR8項(xiàng)目所有抗體的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)選擇權(quán)。高誠(chéng)生物則將獲得2500萬(wàn)美元首付款，三個(gè)項(xiàng)目的總計(jì)金額最高可達(dá)11億美元的里程碑付款， 以及項(xiàng)目特許權(quán)使用費(fèi)。事實(shí)上, Fibrogen已于2021年12月20日擴(kuò)大合作協(xié)議，行使選擇權(quán)，獲得高誠(chéng)生物CCR8抗體HFB1011的全球權(quán)益，支付對(duì)價(jià)為3500萬(wàn)美元預(yù)付款，之后還將支付可能的里程碑金額和銷售分成。

高誠(chéng)生物通過(guò)特有的液滴微流控單細(xì)胞分析技術(shù)，結(jié)合先進(jìn)的數(shù)據(jù)智能分析方法開(kāi)發(fā)目標(biāo)領(lǐng)域的抗體。Galectin-9項(xiàng)目的先導(dǎo)候選抗體預(yù)計(jì)將于2023年第一季度進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。CXCR5和CCR8項(xiàng)目的先導(dǎo)候選抗體預(yù)計(jì)將于2023年中期進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。對(duì)于CCR8這個(gè)靶點(diǎn)越來(lái)越多的的公司選擇加入開(kāi)發(fā). CCR8在外周血和正常組織細(xì)胞上較少表達(dá)，但在乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)表面存在特異性上調(diào)。CCR8抗體可以介導(dǎo)Treg的清除，從而增強(qiáng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷。目前對(duì)于Treg的新流行靶點(diǎn)主要有,TIGIT,CCR8,CD25等,之前的研究中也有開(kāi)發(fā)CTLA4,OX40,ICOS等靶點(diǎn)的抗體藥物。

06

特瑞普利單抗(君實(shí)生物)：11.1億美元

2021年2月1日，君實(shí)生物與Coherus BioSciences就PD-1單抗特瑞普利單抗（商品名：拓益）在美國(guó)和加拿大的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作。

根據(jù)協(xié)議條款，君實(shí)生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個(gè)可選項(xiàng)目（如執(zhí)行）的許可，并獲得總額最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款。君實(shí)生物將與Coherus共同開(kāi)發(fā)特瑞普利單抗，由Coherus負(fù)責(zé)美國(guó)和加拿大的所有商業(yè)活動(dòng)。君實(shí)生物將授予Coherus JS006（抗TIGIT單抗）和JS018-1（新一代改良IL-2細(xì)胞因子藥物）的選擇權(quán)，以及2個(gè)早期階段檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權(quán)。

特瑞普利單抗后期開(kāi)發(fā)重點(diǎn)放在了行術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助治療.目前亞洲第一個(gè)（全球第三個(gè)）圍手術(shù)期的非小細(xì)胞肺癌輔助治療的結(jié)果振奮人心。2021 ASCO會(huì)議的數(shù)據(jù)顯示，特瑞普利單抗聯(lián)用化療新輔助治療NSCLC后（n=33），96.7%的患者達(dá)到R0完全切除，MPR達(dá)到66.7%，病理完全緩解（pCR）為45.5%。隨著新輔助或術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥的申報(bào)上市,市場(chǎng)也隨之打開(kāi)數(shù)十倍以上。君實(shí)生物豐富的研發(fā)管線也是多點(diǎn)開(kāi)花,相信未來(lái)的發(fā)展也是不錯(cuò)!

07

奧布替尼(諾誠(chéng)健華)：9.375億美元

7月12日，諾誠(chéng)健華和渤健就BTK抑制劑奧布替尼達(dá)成許可及合作協(xié)議。奧布替尼是共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑，具有高選擇性和血腦屏障滲透性. 具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的功能的潛力，有望為所有MS亞型的疾病進(jìn)展提供有益的臨床價(jià)值。在腫瘤領(lǐng)域，奧布替尼已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治 慢性淋巴細(xì)胞白血病（R/R CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R SLL）、以及復(fù)發(fā)/難治套細(xì)胞淋巴瘤 （R/R MCL） 兩項(xiàng)適應(yīng)癥。

根據(jù)協(xié)議條款，諾誠(chéng)健華授予Biogen奧布替尼在多發(fā)性硬化領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利，以及除中國(guó)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利，而諾誠(chéng)健華保留奧布替尼在腫瘤領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利，以及某些自身免疫性疾病在中國(guó)的獨(dú)家權(quán)利。諾誠(chéng)健華將獲1.25億美元首付款，最多8.125億美元的潛在臨床開(kāi)發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，以及凈銷售額在百分之十幾范圍內(nèi)從低至高的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

08

伏美替尼(艾力斯)：8.05億美元

2021年6月30日，艾力斯與 ArriVent就伏美替尼在海外市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化達(dá)成合作。伏美替尼是第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）.此前已獲批用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。伏美替尼一線治療晚期NSCLC臨床研究（FURLONG）已經(jīng)在11月宣布達(dá)到主要研究終點(diǎn),具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的PFS獲益。12月13日, 伏美替尼一線治療晚期NSCLC適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲CDE正式受理。

根據(jù)協(xié)議條款，ArriVent獲得在除中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港和澳門外的地區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)（包括研發(fā)、生產(chǎn)、進(jìn)口、出口、使用、 銷售等）伏美替尼的權(quán)利。艾力斯將獲得4000萬(wàn)美元的首付款，累計(jì)不超過(guò)7.65億美元的研發(fā)和銷售里程碑款項(xiàng)，銷售提成費(fèi)，以及ArriVent一定比例的股份。同時(shí)，ArriVent將成為艾力斯的參股公司。

09

NBL-015(石藥集團(tuán)/新石生物)：6.4億美元

2021年8月17日，石藥集團(tuán)宣布，已與Flame Biosciences就Claudin 18.2單抗NBL-015達(dá)成合作。12月8日和10日，石藥集團(tuán)子公司新石生物分別在中國(guó)和美國(guó)注冊(cè)了Claudin 18.2單抗NBL-015的一期臨床研究。該一期臨床由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉天舒教授主持，計(jì)劃入組410例癌癥患者。在Claudin 18.2靶向藥物的臨床研究中，NBL-015的規(guī)模最大。其它僅信達(dá)生物超過(guò)400例，在一期臨床中同時(shí)探索與PD-1抗體信迪利單抗的聯(lián)合治療。

根據(jù)協(xié)議條款，石藥集團(tuán)將授予Flame Biosciences在大中華（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）以外地區(qū)開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化其全人源抗Claudin 18.2單抗NBL-015的獨(dú)家權(quán)利。此外，石藥集團(tuán)將利用其NovaTE雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)與Flame Biosciences合作發(fā)現(xiàn)及臨床前開(kāi)發(fā)兩款新型雙抗，所有開(kāi)支由Flame Biosciences承擔(dān)，并其后授予Flame Biosciences在區(qū)域開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化兩款雙抗的獨(dú)家權(quán)利。石藥集團(tuán)有權(quán)獲得750萬(wàn)美元的首付款、最多1.725億美元的開(kāi)發(fā)里程碑款和4.6億美元的銷售里程碑款，以及銷售提成。

10

TDI01(中國(guó)生物制藥/泰德制藥)：5.175億美元

2021年2月24日，中國(guó)生物制藥宣布，其附屬公司泰德制藥與Graviton Bioscience公司就TDI01簽署TDI01的獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，泰德制藥授予Graviton在除大中華區(qū)以外的所有地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化TDI01的權(quán)利，并有權(quán)獲得Graviton支付的首付款，開(kāi)發(fā)、監(jiān)管、銷售的里程碑款，以及凈銷售額的特許使用費(fèi)，總額最高達(dá)5.175億美元。

TDI01是Rho/Rho相關(guān)捲曲螺旋形成蛋白激酶2 (ROCK2) 的高選擇性抑制劑，為口服小分子藥物，用于治療肺纖維化、非酒精性脂肪肝炎等。

有意思的是Graviton Bioscience公司的創(chuàng)始人Samuel Waksal博士之前創(chuàng)立的Kadmon(今年9月被賽諾菲收購(gòu))也開(kāi)發(fā)過(guò)一種ROCK2抑制劑.在國(guó)內(nèi)與燁輝醫(yī)藥組建合資公司，在中國(guó)市場(chǎng)專門開(kāi)發(fā)和商業(yè)化處于II期臨床的選擇性ROCK2抑制甲磺酸貝舒地爾片（Belumosudil，KD025/BN101），用于治療移植物抗宿主?。℅VHD）。2021年11月燁輝醫(yī)藥已向NMPA提交NDA申請(qǐng)。

小結(jié)

從資本市場(chǎng)角度來(lái)看，隨著對(duì)中國(guó)醫(yī)藥的任職的增加，投資者的專業(yè)性越來(lái)越強(qiáng)，相信很快會(huì)出現(xiàn)不小的變化。加之創(chuàng)新門檻持續(xù)提升，資本市場(chǎng)更青睞尚未驗(yàn)證的創(chuàng)新靶點(diǎn)。而未被驗(yàn)證的靶點(diǎn)有望革新治療方式，具有較高臨床價(jià)值，市場(chǎng)潛力較大又尚未形成明顯競(jìng)爭(zhēng)格局。都在考慮如何尋找下一個(gè)HER2，PD-1，CLDN18.2...而避免成為擁擠賽道中跑的慢的.。而矛盾的是想要在新靶點(diǎn)，新適應(yīng)癥中開(kāi)掘早，站得穩(wěn)，就要求開(kāi)發(fā)者必須眼光和耐力并存,隨時(shí)調(diào)整姿勢(shì)，跟時(shí)間賽跑。無(wú)論是License-in 亦或是License-out，都是中國(guó)藥企加速全球化的表現(xiàn)，未來(lái)License-in/out必將迎來(lái)一波繁榮景象。

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