肝癌早診的臨床空白

中國國家癌癥中心2024年最新統(tǒng)計數據顯示，2022年肝癌位居中國惡性腫瘤新發(fā)例數的第四位（36.77萬例），死亡例數第二位（31.65萬例）[1]。肝癌在各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）均位居發(fā)病前10位。在地區(qū)分布上，廣西壯族自治區(qū)和海南省惡性腫瘤死亡首位為肝癌 [2]。

肝臟是“沉默”器官，即使有癌變，部分患者短期內也不會有明顯不適。這導致肝癌的早期診斷率較低，多數的患者在就診時已經是中晚期，總體5年生存率僅為14.4％ [3]。因此，早發(fā)現早診斷對改善患者結局至關重要。

目前，超聲檢查聯合AFP檢測診斷肝癌的敏感性僅為約63%，且對于早期肝癌的檢測靈敏度更低 [4-5]?，F階段AFP的檢測效能仍存在顯著不足。

因此，亟需開發(fā)一種兼具高靈敏度與高特異性、且適用于高危人群的無創(chuàng)早期檢測技術，以填補現有臨床手段的不足，切實提高肝癌的早期診斷率，改善患者預后。

院士團隊研究創(chuàng)新

2026年5月，由空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院竇科峰院士團隊，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、周儉院士團隊領銜，聯合首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院、中山大學附屬第三醫(yī)院等國內頂尖肝膽團隊共同完成的肝癌早檢重磅研究成果《A multi-centre, prospective trial of a methylation-based liquid biopsy for early detection of liver cancer in high-risk populations》[6]，在線發(fā)表于國際權威期刊《Clinical and Translational Medicine》（《臨床與轉化醫(yī)學》）。

這項大規(guī)模、多中心、前瞻性、盲法驗證臨床試驗表明，RNF135、CHFR、PAX5三個特異性甲基化標志物組合，在高危人群中對肝癌的總體靈敏度達94.43%，特異性達95.16%，其中對最具臨床價值的I期肝癌靈敏度高達93.10%，性能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)AFP檢測。

圖1：LC-HMC 肝癌甲基化早檢技術

（RNF135、CHFR、PAX5標志物聯合檢測，I 期靈敏度 93.10%）

本研究采用“標志物發(fā)現-模型構建-臨床驗證”的三段式系統(tǒng)化研究設計，歷時三年完成。為驗證真實世界的臨床性能，研究團隊在四個不同區(qū)域的中心開展臨床試驗，共納入1097名參與者，包括521例肝癌患者、455例良性肝病患者和121例其他癌癥患者。博爾誠（北京）科技有限公司研發(fā)團隊全程深度參與了標志物篩選和檢測方法的優(yōu)化工作。

圖2：本臨床試驗的研究入組概況

臨床試驗結果顯示，三個甲基化標志物組合構成的 LC-HMC 診斷模型對肝癌的受試者工作特征曲線下面積（AUC）達0.9714，總體靈敏度94.43%（95%CI：92.12%-96.09%），特異性95.16%（95%CI：92.78%-96.78%）。

圖3：本研究針對肝癌不同分期靈敏度對比

（基于RNF135、CHFR、PAX5標志物組合的LC-HMC甲基化模型 vs 傳統(tǒng) AFP）

在最具臨床意義的早期檢測方面，三標志物的LC-HMC診斷模型對 I 期肝癌的靈敏度達93.10%，在真實世界待確診組的267例 I 期患者中仍保持92.88%的高靈敏度，較傳統(tǒng)AFP檢測提升近一倍。

同時，該組合在區(qū)分肝癌與良性肝病及其他消化道惡性腫瘤的核心鑒別場景中均表現出優(yōu)異的特異性，能夠有效排除非肝癌疾病的干擾，顯著降低臨床篩查中的假陽性率。另外，與 AFP 聯合采用 “任一陽性” 策略，可將總體靈敏度進一步提升至 97.7%，最大限度減少漏診。

研究進一步發(fā)現，在 46例接受根治性手術的肝癌患者中，術前陽性者在術后均轉為陰性，提示該檢測方法不僅可用于早期診斷，還具備術后復發(fā)監(jiān)測的應用潛力。

圖4：46例接受根治性手術的肝癌患者隨訪數據

醫(yī)工轉化

基于以上研究成果轉化的肝癌甲基化早診產品——思博甘 RNF135、PAX5、CHFR 基因甲基化檢測試劑盒（PCR 熒光探針法）已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市（國械注準 20263400163）。該檢測方法為我國肝癌的早發(fā)現、早診斷，提供了一種兼具高性能與可及性的無創(chuàng)檢測新方案。

該檢測方法的四大優(yōu)勢

1. 顯著改善 I 期肝癌漏診現狀，性能優(yōu)于傳統(tǒng) AFP。I 期肝癌的檢出率從傳統(tǒng)AFP的49%~61%提升至93.10%。在AFP陰性的肝癌患者中，該組合仍保持94.17%的總體靈敏度和93.92%的 I 期靈敏度。

2. 互補性標志物提升LC-HMC診斷模型的不同分期檢出率。三個標志物在不同分期肝癌的檢出中各有側重，互為補充，協同實現了“1+1+1>3”的檢測效果：

CHFR：參與細胞周期調控，在癌前病變階段即發(fā)生甲基化改變，對I期肝癌檢出貢獻最大，可識別另外兩個標志物漏檢的16例真陽性病例；

RNF135：與肝癌抗病毒免疫相關，特異性最高（94.73%），在全分期肝癌中檢出分布均勻；

PAX5：關鍵轉錄因子，對早期肝癌具有獨特的互補檢測能力，進一步夯實了I期高靈敏度的基礎。

3. 前瞻性真實世界研究設計，臨床證據等級高。本研究納入的待確診組占總肝癌病例的79.8%，且絕大多數為無癥狀的高危篩查人群，最大程度模擬真實臨床場景，提供了最可靠的臨床證據支持。

4. 基于甲基化熒光定量PCR（qMSP）檢測平臺，兼顧性能與可及性。該檢測采用臨床廣泛應用的qMSP平臺，僅需采集 5ml 外周血，具有檢測周期短、成本低、操作便捷、無需復雜分析等優(yōu)勢，基層醫(yī)院即可開展，具備大規(guī)模推廣應用的條件。

圖5：本試驗肝癌不同分期的甲基化標志物動態(tài)演變規(guī)律

未來，期待該檢測技術在各級醫(yī)療機構的盡快推廣應用，助力實現“健康中國2030”戰(zhàn)略目標，為我國肝癌防控事業(yè)貢獻力量。

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