盡管近年來靶向治療和免疫治療取得顯著進(jìn)展，化療仍是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的核心治療手段。然而，絕大部分患者在化療后出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)，這成為臨床治療的重大挑戰(zhàn)。研究表明，腫瘤干細(xì)胞（CSCs）在腫瘤耐藥性和復(fù)發(fā)中起關(guān)鍵作用。CSCs具有自我更新、多向分化和耐藥性等特性，即使經(jīng)過高強(qiáng)度化療，仍能通過動(dòng)態(tài)調(diào)控表型可塑性（如從非CSCs狀態(tài)重編程為CSCs狀態(tài)）驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展。然而，CSCs如何維持耐藥狀態(tài)并自我更新的分子機(jī)制尚不明確。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科和上海健康醫(yī)學(xué)院上海市分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)在《Theranostics》期刊（中科院一區(qū)，IF 12.4）上發(fā)表題為“A novel pathway for stemness propagation and chemoresistance in non-small cell lung cancer via phosphorylated PKM2-loaded small extracellular vesicles”的研究論文，發(fā)現(xiàn)CSCs通過分泌攜帶磷酸化PKM2蛋白的小細(xì)胞外囊泡（sEVs），調(diào)控受體細(xì)胞的能量代謝與細(xì)胞周期，從而驅(qū)動(dòng)化療耐藥和腫瘤惡性進(jìn)展。

當(dāng)肺癌患者化療后病情反復(fù)，腫瘤細(xì)胞為何“死而復(fù)生”？耐藥性如何從少數(shù)腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)散到整個(gè)腫瘤？腫瘤細(xì)胞如何在“普通狀態(tài)”與“耐藥狀態(tài)”間自由切換？研究團(tuán)隊(duì)給出答案：CSCs通過sEVs向整個(gè)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)發(fā)送“耐藥指令”，而磷酸化PKM2蛋白就是指令的核心密碼！研究團(tuán)隊(duì)鎖定了一個(gè)關(guān)鍵角色——支架蛋白IQGAP1，它在CSCs中扮演“物流主管”，專門負(fù)責(zé)將磷酸化PKM2精準(zhǔn)打包進(jìn)sEVs，隨后普通腫瘤細(xì)胞接收這些“致命快遞”并觸發(fā)連鎖耐藥反應(yīng)。其主要的分子機(jī)制包括：

1. sEVs作為耐藥性傳播的“特洛伊木馬”：CSCs分泌的sEVs選擇性富集磷酸化的PKM2（pY105-PKM2），通過抑制APC/CDC20復(fù)合體活性，阻滯受體細(xì)胞的細(xì)胞周期于G2/M期。這種“減速帶”效應(yīng)使普通癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性（CD133+/Oct4+），并顯著增強(qiáng)對(duì)順鉑等化療藥物的抵抗能力。

2. IQGAP1-PKM2軸的雙重調(diào)控作用：支架蛋白IQGAP1與pY105-PKM2結(jié)合，介導(dǎo)其向sEVs的分選。臨床數(shù)據(jù)顯示，IQGAP1與pY105-PKM2在CD133高表達(dá)腫瘤中協(xié)同作用，可作為預(yù)后不良的聯(lián)合生物標(biāo)志物。

3. 代謝-細(xì)胞周期-干性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：sEVs傳遞的pY105-PKM2誘導(dǎo)受體細(xì)胞代謝重編程，表現(xiàn)為糖酵解通量增強(qiáng)和線粒體功能抑制，形成促腫瘤生長的酸性微環(huán)境。同時(shí)，細(xì)胞周期減速促進(jìn)CSCs細(xì)胞休眠和干性基因表達(dá)，建立惡性循環(huán)。

這項(xiàng)研究首次將代謝重編程、細(xì)胞間通訊與干細(xì)胞特性動(dòng)態(tài)調(diào)控三者結(jié)合，揭示了肺癌惡性進(jìn)展的“能量-周期-耐藥”軸，為未來探索靶向sEVs和PKM2磷酸化的臨床轉(zhuǎn)化方案、破解肺癌耐藥難題提供了全新視角。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科黃鋼教授、謝文暉主任、上海健康醫(yī)學(xué)院上海市分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊浩副教授為本文共同通訊作者，博士研究生王靖怡和劉柳副主任為共同第一作者。本研究同時(shí)得到了休斯頓衛(wèi)理公會(huì)研究所Alessandro Grattoni教授和Corrine Ying Xuan Chua教授的工作支持。

參考文獻(xiàn)：Wang J, Liu L, Gao X, Liu X, Dai Y, Mao Z, Huang S, Li J, Wang D, Qi Y, Han Y, Xu Y, Chua CYX, Grattoni A, Xie W, Yang H, Huang G. A novel pathway for stemness propagation and chemoresistance in non-small cell lung cancer via phosphorylated PKM2-loaded small extracellular vesicles. Theranostics 2025; 15(8):3439-3461. doi:10.7150/thno.103722.

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