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當 AI 遇上減肥藥：ChemAIRS 優(yōu)化口服 GLP

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年08月24日 18:35

Orforglipron: 糖尿病和肥胖癥的無針突破

全球肥胖問題日益嚴峻，GLP-1 受體激動劑（GLP-1RAs）被廣泛用于 2 型糖尿病和體重管理。然而，如諾和諾德（Novo Nordisk）開發(fā)的司美格魯肽與禮來（ Eli Lilly）開發(fā)的替爾泊肽，目前的 GLP-1RAs 多是肽類藥物，需通過注射或復雜口服制劑給藥。為了提高便利性，非肽類口服替代品成為研發(fā)重點。

Orforglipron（LY3502970）是口服小分子 GLP-1RA，無需吸收增強劑。最初由 Chugai Pharmaceuticals 發(fā)現(xiàn)（OWL833），后由禮來獲得許可，目前處于 III 期臨床試驗階段，據(jù)禮來首席執(zhí)行官 Dave Ricks 稱，預計 2026 年在美國獲批。

如果獲批，Orforglipron 可能徹底改變糖尿病和肥胖癥的治療，使其比以往更易獲得和方便。這可能是代謝健康領域的未來嗎？

ChemAIRS 為 Orforglipron 提出了更簡潔的路線

ChemAIRS 為 Orforglipron 生成了更簡潔的逆合成路線，確定了兩個關鍵中間體的斷鍵方法：吲哚-2-羧酸（3a）和咪唑-2-酮（3b）。兩個中間體經(jīng)過酰胺鍵形成得到最終目標產(chǎn)物（方案 1）。這一策略與 Eli Lilly 報道的合成路線非常相似。針對其專利（US20250042899）公開的 28 步合成路線，ChemAIRS 提出了一條更簡潔的替代合成路線。

方案1. ChemAIRS 提出的 Orforglipron 合成路線

咪唑-2-酮，從 15 步減少到 8 步

ChemAIRS 提出了一條 8 步合成咪唑-2-酮的路線（方案 2），關鍵的步驟包括前體 2a 和 2b 的偶聯(lián)，隨后環(huán)化得到 3b。3b 的脫保護和還原胺化得到中間體 4c。

與報道路線的一個主要不同之處在于咪唑的合成：ChemAIRS 提出用甲酸和乙二醛處理 4c 以得到咪唑 6b，而 Eli Lilly 的方法采用甲磺酸進行分子內(nèi)環(huán)化。最終的咪唑-2-酮通過 6b 和 6a 的偶聯(lián)得到，隨后脫保護得到 7a。

方案2. ChemAIRS 提出的咪唑-2-酮中間體合成路線

此外，ChemAIRS 還為 6a 和 6b 的大規(guī)模偶聯(lián)提供了優(yōu)化的反應條件（圖 1）。

圖1. ChemAIRS 為化合物 7a 提出的優(yōu)化放大條件

吲哚-2-羧酸，從 11 步減少到 7 步

雖然吲哚-2-羧酸市售可得，但其高成本促使開發(fā)了一條 7 步合成路線（方案 3），簡化了原來的 11 步路線。路線包括使用 (R)-(-)-4-甲基-2,2-二氧代-1,3,2-二氧雜硫雜環(huán)戊烷 4a 對吲哚羧酸 4b 進行環(huán)丙烷化，隨后加入羥胺得到肟 6b。與苯氯甲酸酯（6a）進行分子內(nèi)環(huán)化得到 7a，隨后水解得到目標羧酸。