肺癌MRD重磅成果！吳一龍教授團(tuán)隊與吉因加合作最新研究成果榮登國際頂級期刊Cancer Discovery

近日，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊和吉因加合作開展的大型肺癌MRD前瞻性研究成果榮登國際頂級期刊Cancer Discovery雜志（IF：39.397），這是目前國內(nèi)肺癌MRD領(lǐng)域的最有力證據(jù)與產(chǎn)出。研究采用吉因加OncoMRD超高靈敏度檢測技術(shù)，首次通過動態(tài)監(jiān)測中MRD的超高陰性預(yù)測值定義了潛在治愈人群，發(fā)現(xiàn)術(shù)后MRD陰性人群無法從輔助治療中獲益，闡明術(shù)前Nonshedding腫瘤的存在不影響術(shù)后MRD監(jiān)測，同時探索了II/III期肺癌術(shù)后MRD轉(zhuǎn)陽的高風(fēng)險期。這些創(chuàng)新性的研究結(jié)果，進(jìn)一步拓寬了人們對MRD的認(rèn)識，為臨床應(yīng)用積累了更多證據(jù)。

研究亮點&主要研究成果

1

肺癌MRD超大研究隊列，共納入261例可手術(shù)肺癌患者、913個外周血樣本；

2

肺癌MRD的陰性預(yù)測值達(dá)到96.8%，從而首次定義了潛在治愈人群；并且發(fā)現(xiàn)術(shù)后MRD陰性人群不能從輔助治療獲益；

3

首次在一定程度上證明術(shù)前Nonshedding腫瘤的存在，但不影響術(shù)后MRD的監(jiān)測；

4

首次探索了II-III期肺癌MRD轉(zhuǎn)陽的高峰時期，為術(shù)后MRD監(jiān)測時間提供了依據(jù)。

基于ctDNA的高靈敏性MRD檢測，可以準(zhǔn)確區(qū)分患者預(yù)后，但是不同時期肺癌的MRD應(yīng)用，仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。這項前瞻性研究聚焦早中期可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌，對以下幾個重要問題進(jìn)行了探索和驗證。

Q1

MRD檢測持續(xù)陰性人群的長期生存如何？MRD的陰性預(yù)測價值在哪里？

MRD檢測持續(xù)陰性人群的無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到96.8%，可能代表一類潛在治愈的人群

術(shù)后單個節(jié)點（Landmark）檢測陰性患者的預(yù)后顯著優(yōu)于陽性患者（HR=0.08，95%CI：0.02-0.33），動態(tài)監(jiān)測可以進(jìn)一步提升預(yù)測準(zhǔn)確性，NPV（陰性預(yù)測值）和PPV（陽性預(yù)測值）分別達(dá)到96.8%和89.1%。也就是說，96.8%的MRD檢測持續(xù)陰性的人群在隨訪期內(nèi)一直未復(fù)發(fā)，并且與臨床分期無關(guān)，從而定義了潛在治愈人群，對未來早期肺癌治療具有重要應(yīng)用價值。

圖1 術(shù)后MRD持續(xù)陰性定義潛在治愈人群

Q2

MRD檢測能否預(yù)測輔助治療獲益？

術(shù)后MRD陰性人群不能從輔助治療中獲益，治療可能是非必要的

研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后Pre-adjuvant節(jié)點MRD檢測陽性的患者，輔助治療能夠顯著改善其DFS，但是對于MRD陰性的人群，輔助治療無獲益。這提示MRD陰性人群的腫瘤負(fù)荷極低（接近治愈），輔助治療有可能是非必需的。

圖2 術(shù)后MRD陰性患者不能從輔助治療中獲益

Q3

Nonshedding腫瘤在多大程度上影響肺癌MRD監(jiān)測？

術(shù)前Nonshedding腫瘤的確存在，但并不影響術(shù)后MRD監(jiān)測

已有研究將術(shù)前ctDNA-MRD檢測陰性定義為Nonshedding腫瘤，本研究新增比較了11例I期患者切除肺葉靜脈殘端血和外周血的ctDNA檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者的一致性為100%，其中6例患者在靜脈殘端血及外周血中均檢測不到ctDNA，說明腫瘤Nonshedding的確存在，多種因素會影響ctDNA釋放。

圖3 增加的11例I期患者兩次外周血和靜脈殘端血的ctDNA檢測結(jié)果比較

分析發(fā)現(xiàn)，14例術(shù)前ctDNA陰性、術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，術(shù)后都準(zhǔn)確檢測到MRD（Sensitivity：100%），所以術(shù)前能否檢測到ctDNA并不影響術(shù)后的MRD監(jiān)測。本研究發(fā)現(xiàn)，單純腦轉(zhuǎn)移的解剖學(xué)因素仍然是影響MRD監(jiān)測的重要因素。

圖4 復(fù)發(fā)患者術(shù)后MRD監(jiān)測與術(shù)前ctDNA檢出的關(guān)系

Q4

早期肺癌術(shù)后MRD轉(zhuǎn)陽或復(fù)發(fā)的高峰期是在什么階段，隨后風(fēng)險逐漸降低？

II-III期肺癌MRD轉(zhuǎn)陽或者復(fù)發(fā)的高峰期是術(shù)后12-18個月

對于復(fù)發(fā)風(fēng)險比較高的II-III期患者，分析發(fā)現(xiàn)患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陽或者復(fù)發(fā)的高峰出現(xiàn)在術(shù)后18個月左右。目前一般建議術(shù)后MRD監(jiān)測跟隨患者復(fù)診同步進(jìn)行，但是對于監(jiān)測截止時間無明確界定，這一研究結(jié)果提示至少應(yīng)該監(jiān)測至術(shù)后18個月，隨后復(fù)發(fā)風(fēng)險逐漸降低，持續(xù)未轉(zhuǎn)陽的患者有可能代表接近治愈的人群。

圖5 II-III期患者出現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)陽或者復(fù)發(fā)的高峰是18個月

吉因加腫瘤Onco MRD

一、建立和優(yōu)化自有專利技術(shù)，建立技術(shù)基線，為MRD精準(zhǔn)檢測保駕護(hù)航
吉因加專門針對高通量ctDNA精準(zhǔn)檢測，開發(fā)了一項探針富集及DNA分子標(biāo)簽低頻糾錯的ER-seq專利技術(shù)（專利號：ZL201510487759.1），能夠?qū)y序背景誤差降低1000倍，結(jié)合30000X超高深度測序和技術(shù)基線的建立，實現(xiàn)低頻突變的精準(zhǔn)檢出，排除了測序誤差，為MRD精準(zhǔn)檢測保駕護(hù)航。

二、建立生物學(xué)基線，排除非腫瘤突變引入的假陽性，近一步夯實MRD檢測的準(zhǔn)確性
高性能外周血 ctDNA 檢測不只是高深度，全方位抑制背景噪音也是重要環(huán)節(jié)。OncoMRD 采用多重技術(shù)，保證敏感性之外，特異性同樣優(yōu)秀。 

三、開展臨床項目，積累臨床數(shù)據(jù)，建立臨床基線，為臨床獲益奠定基礎(chǔ)
截至目前，吉因加與眾多臨床專家合作，積累了超千例包含臨床隨訪信息的腫瘤ctDNA監(jiān)測數(shù)據(jù)，驗證了ctDNA預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價值，構(gòu)建了包括肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌以及胃癌在內(nèi)基于中國人群的分瘤種MRD風(fēng)險評估模型，建立了MRD臨床檢測基線，為保證臨床患者真正獲益奠定了基礎(chǔ)。

四、MRD三部曲
MRD實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化需要經(jīng)過三部曲：1. 技術(shù)性能驗證；2. 臨床預(yù)后驗證；3. 臨床干預(yù)試驗；

吉因加也秉承專業(yè)、學(xué)術(shù)、值得信賴的宗旨，嚴(yán)格遵循三部曲，在肺癌、腸癌、乳腺癌中開展驗證工作。肺癌、腸癌分別完成了技術(shù)性能和臨床預(yù)后的驗證，乳腺癌已開展臨床干預(yù)試驗。

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