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Nat. Aging.

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2026年02月08日 12:04

編譯 | 曾全晨審稿 | 王建民

今天為大家介紹的是來自Falk W. Lohoff團(tuán)隊的一篇論文。

人類衰老是一個受多種因素影響的多方面過程。一些個體可能會遭受慢性健康問題和疾病并早逝，而其他人可能在相對健康的狀態(tài)下達(dá)到老年。了解這種變異的基礎(chǔ)因素對于制定公共衛(wèi)生干預(yù)和改善健康衰老的治療方法非常重要。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)開始使用單一表型方法，包括極端長壽、健康壽命和親代壽命，來識別與衰老相關(guān)的位點。然而，這些單一方法未能考慮到這些特征或其他與衰老相關(guān)的特征之間共享的遺傳學(xué)如表觀遺傳學(xué)年齡加速（EAA）和虛弱，這些因素可以進(jìn)一步揭示人類衰老的廣泛遺傳結(jié)構(gòu)，并為研究生存向納入年齡相關(guān)結(jié)果的互補(bǔ)措施的轉(zhuǎn)變提供信息，以改善健康衰老，即在老年階段維持幸福、滿意和充實感。在這里，作者將基因組結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于構(gòu)建多變量衰老相關(guān)的GWAS（在此稱為“mvAge”），以識別廣泛影響健康衰老過程的新遺傳變異。

研究總覽

圖 1

研究的數(shù)據(jù)來源、分析流程和方法概述如圖1所示。衰弱和表觀年齡加速度（EAA）的單變量輸入GWAS被逆向編碼，以使它們的效應(yīng)與健康壽命和極端長壽之間具有正相關(guān)關(guān)系。

結(jié)構(gòu)方程模型

圖 2

Linkage disequilibrium（LD）分?jǐn)?shù)回歸表明，代表健康壽命、衰弱、特殊長壽、父母壽命和表觀年齡加速度的五個單變量輸入GWAS之間存在正相關(guān)關(guān)系（衰弱和表觀年齡加速度進(jìn)行了反向編碼）（圖2）。作者進(jìn)行了結(jié)構(gòu)方程建模（SEM）來準(zhǔn)備多變量GWAS。共同因子模型與五個輸入GWAS之間的遺傳協(xié)方差矩陣的擬合效果很好（圖2），表明存在共享遺傳因子mvAge的證據(jù)。

多變量遺傳關(guān)聯(lián)研究

表 1

為了擴(kuò)展SEM模型以包括個體變異，作者對單核苷酸多態(tài)性（SNP）水平的共享老化因子mvAge估計了6,793,898個關(guān)聯(lián)。作者在38個基因組位點中確定了52個主要SNPs（圖2）。與支撐mvAge的五個輸入GWAS相比，其中20個SNPs是新的，這突顯了基因組SEM的增強(qiáng)功效。新的mvAge主導(dǎo)SNPs是特征豐富的，如收縮壓（SBP）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、大腦形態(tài)和2型糖尿?。═2D）。在20個新的SNPs中，有11個主要SNP在以前全基因組關(guān)聯(lián)研究中被確定，11個新的變種中有4個（rs12769128, rs17499404, rs2643826和rs9277988）與與老化相關(guān)的特征連接，而另外四個（rs114298671, rs1689046, rs78438918和rs6062322）沒有與特定的老化表型連接；但是，它們與可能影響健康老化的重要因素相關(guān)聯(lián)（例如，認(rèn)知，BMI和高血壓）（表1）。

精細(xì)定位

通過詳細(xì)分析，作者發(fā)現(xiàn)了一些與特定基因位置緊密關(guān)聯(lián)的標(biāo)記。例如，在染色體1上找到了一個標(biāo)記rs1230666，它位于MAGI3基因的一個段落里；在染色體6上注意到了rs12203592和rs9277988；染色體8上有一個標(biāo)記rs268，它直接位于LPL基因中；在染色體19上找到了APOE基因位置的rs7412；最后，在染色體20上作者發(fā)現(xiàn)了rs1737896。作者繪制的圖表清晰地展示了這些基因位置的顯著性，證明了它們與某些遺傳特征的關(guān)系（詳情請見論文附錄）。

轉(zhuǎn)錄組模擬

作者使用FUSION進(jìn)行了一個基因水平的關(guān)聯(lián)分析，來查看哪些基因與mvAge的遺傳特征有關(guān)。作者找到了57個這樣的基因，并對這些基因進(jìn)行了深入的測試，包括共定位分析和FOCUS細(xì)分映射分析。在這57個顯著的基因中，有18個與mvAge有可能的因果關(guān)系。這些“高信度”的基因關(guān)聯(lián)包括CDKN2A, PTPN22, PHB1和VEGFA。CDKN2A和VEGFA的分?jǐn)?shù)都是正數(shù)，意味著當(dāng)這些基因的表達(dá)增加時，mvAge也增加。反之，PTPN22和PHB1的分?jǐn)?shù)是負(fù)數(shù)，說明這兩個基因表達(dá)的減少與mvAge的增加有關(guān)。

結(jié)論

作者利用最近發(fā)展的多變量基因組關(guān)聯(lián)研究（multivariate GWAS）方法來闡明健康老化的廣泛遺傳基礎(chǔ)。所鑒定的位點反映了與健康老化相關(guān)的基礎(chǔ)性遺傳特征，與當(dāng)前老齡科學(xué)的研究方向一致，該方向側(cè)重于系統(tǒng)層面的研究，旨在改善健康老化并減緩老化過程。作者進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，以確定可能的因果基因、細(xì)胞類型、生物標(biāo)志物和可改變的風(fēng)險因素。

參考資料

Rosoff, D.B., Mavromatis, L.A., Bell, A.S. et al. Multivariate genome-wide analysis of aging-related traits identifies novel loci and new drug targets for healthy aging. Nat Aging 3, 1020–1035 (2023).

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00455-5

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原始發(fā)表：2023-09-25 00:01

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