半年前，一款降壓新藥在 NEJM 首次發(fā)表其 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并立即引發(fā)廣泛關(guān)注。

有評(píng)論認(rèn)為它「會(huì)深刻影響未來高血壓管理和治療」的「里程碑式的發(fā)現(xiàn)」[1]，也被許多人稱為「降壓疫苗」——因?yàn)楝F(xiàn)在的降壓藥 1 天要吃 2 次，而這種藥，2 針就能持續(xù)降壓一整年。

2 月 16 日，該藥的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果在 JAMA 發(fā)表。

丁香園特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科首席專家霍勇教授、北京大學(xué)心血管疾病研究所副所長(zhǎng)鄭博教授，對(duì)該研究結(jié)果進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

皮下注射，長(zhǎng)效降壓 6 個(gè)月

該藥為 zilebesiran，由 Alnylam 公司研發(fā)。雖然常被稱作「疫苗」，但卻并非真正的疫苗。

與去年剛剛在國內(nèi)上市的長(zhǎng)效降脂藥 inclisiran 同類，降壓藥 zilebesiran 也是一種 siRNA，它通過特異性地反義結(jié)合肝細(xì)胞內(nèi) aGT mRNA ，抑制其翻譯，從而長(zhǎng)期抑制肝細(xì)胞合成 aGT，同時(shí)又能不影響腎臟及其他組織的 aGT 合成。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一，血管緊張素原（aGT）是血管緊張素的唯一前體，也是 zilebesiran 的作用目標(biāo)。

zilebesiran 作用機(jī)制 圖源：參考資料 2

2023 年 7 月，該藥 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果在 NEJM 發(fā)表 [3]。

研究顯示，停藥 2 周后診室收縮壓在 130～165mmHg 的高血壓患者，zilebesiran 治療后血清 aGT 水平與給藥劑量負(fù)相關(guān)，100mg 及以上劑量第 3 周即降低超 90%，維持至第 12 周。

200mg 以上 zilebesiran 即與收縮壓降低顯著相關(guān)，第 8 周后降幅 10mmHg 以上（舒張壓降幅 5mmHg 以上），且降壓穩(wěn)定，能在整個(gè)晝夜周期中保持一致、持續(xù)至 24 周。

Ⅰ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果的率先公布，讓 zilebesiran 在長(zhǎng)效降壓賽道搶得先機(jī)，被認(rèn)為有「影響未來高血壓管理和治療」的希望。

JAHA 發(fā)表的一篇綜述在肯定該藥克服了 siRNA 治療的許多關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)挑戰(zhàn)（組織滲透不良、核酸酶失活、快速腎臟消除、免疫激活和脫靶效應(yīng)等），但同時(shí)指出「需要更大規(guī)模的人群研究」進(jìn)一步回答安全性、劑量，以及高危亞人群適用情況等諸多問題 [4]。

學(xué)界都在期待該藥 Ⅱ 期臨床研究會(huì)取得怎樣的結(jié)果，北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科霍勇教授、鄭博教授也曾在文章中期待該藥在更大、更多樣的人群中，探索藥物劑量以及與其他傳統(tǒng)降壓藥物聯(lián)用對(duì)血壓控制的療效和安全性。

本次 Ⅱ 期臨床研究共納入 394 例未經(jīng)治療或正在接受 ≥1 種降壓藥物治療的輕中度高血壓患者，患者平均 57 歲（18～75 歲），日間平均動(dòng)態(tài)收縮壓為 135～160mmHg [5]。

圖源：參考資料 5

患者在 2～4 周的洗脫期后，以 1:1:1:1:1 比例隨機(jī)分入安慰劑組和 4 個(gè) zilebesiran 組（150mg，每 6 個(gè)月 1 次；300mg，每 3 個(gè)月 1 次；300mg，每 6 個(gè)月 1 次；600mg，每 6 個(gè)月 1 次）。

研究顯示，zilebesiran 組患者血清血管緊張素原（AGT）呈劑量依賴性降低，降低幅度為 88～98% 同時(shí)，aGT 的減低與收縮壓變化顯著相關(guān)。

所有 zilebesiran 組患者在治療 3 個(gè)月時(shí)，收縮壓均降低，其中接受 300mg 和 600mg 劑量 zilebesiran 患者的 24h 平均收縮壓降低 ≥15mmHg。收縮壓的降低保持到 6 個(gè)月。

zilebesiran 的安全性和耐受性也較好，不良事件發(fā)生率較低。最常見不良事件為注射部位反應(yīng)和高鉀血癥，其他突發(fā)不良事件還包括急性腎功能衰竭（1%）、肝臟不良事件（3%）和低血壓（4%）。

同公司同種類、同樣一年只要 2 針，9988 元一針的降脂藥國內(nèi)已上市

根據(jù)最新《中國心血管健康與疾病報(bào)告》，我國高血壓患者達(dá) 2.45 億，但在各項(xiàng)大型研究中控制率最高也僅為 16.8%。相比一天 2 次服藥，如果 1 年 2 次就能平穩(wěn)控制血壓，顯然能收獲更好的治療依從性 [6]。

同為心血管病最重要的危險(xiǎn)因素，血脂管理也面臨著相似的困境。而在長(zhǎng)效藥物上，同樣是針對(duì)上游通路的 siRNA 類藥物、同樣由 Alnylam 原研、同樣一年只要打 2 針，諾華的長(zhǎng)效降脂藥 inclisiran，已獲美國國家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 批準(zhǔn)上市 2 年。

作為首個(gè)，也是唯一獲 FDA 批準(zhǔn)上市的用于降低 LDL-C 的 siRNA 療法，inclisiran 已在 70 余個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，去年 8 月 22 日國內(nèi)獲批，10 月 14 日在北京由霍勇教授開出了首個(gè)處方。

該藥原本適應(yīng)證為治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。2023 年 7 月 10 日諾華發(fā)布消息，美國 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)適應(yīng)證擴(kuò)大到 LDL-C 升高且合并其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿?。┗颊叩囊患?jí)預(yù)防，就此覆蓋了可以服用他汀類藥物治療的原發(fā)性血脂異常患者，人群極大拓寬 [7]。

根據(jù)諾華 2023 年財(cái)報(bào)，該藥去年銷售額為 1.23 億美元，+190%cc，在第四季度增長(zhǎng)貢獻(xiàn)排名中位列第七。諾華表示，該藥在美國和其他市場(chǎng)的推出正在進(jìn)行中，營銷重點(diǎn)放在方便患者獲取和加強(qiáng)醫(yī)學(xué)教育 [8]。

圖源：參考資料 8

作為 inclisiran 亞太區(qū)研究的主要牽頭人，霍勇教授指出：「inclisiran 能夠?qū)崿F(xiàn)便捷給藥。從臨床使用看，不但能讓臨床醫(yī)生輕松地幫助患者管理好血脂，也能讓患者享受到血脂長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)所帶來的生活質(zhì)量改善，是一種更友好、便捷的全新模式?！?/p>

siRNA 類藥物憑借相對(duì)而言極長(zhǎng)的藥效，正在慢病領(lǐng)域開疆拓土，但治療成本無疑還是最大的限制因素。在中國香港上市時(shí)，inclisiran 每年 4.6 萬元的治療費(fèi)，于大多數(shù)患者都是不小的負(fù)擔(dān)。現(xiàn)在，該藥國內(nèi)價(jià)格每支 9988 元，暫未進(jìn)入醫(yī)保，但成本較預(yù)期的有明顯降低 [9]。

該藥尚未進(jìn)入醫(yī)保 圖源：國家醫(yī)保服務(wù)平臺(tái)

根據(jù)一項(xiàng)社區(qū)多中心研究數(shù)據(jù)，高血壓患者使用目前的常用降壓藥，仿制藥每年花費(fèi)為 220.4 美元（人民幣 1579 元）原研藥為 472.7 美元（人民幣 3393 元）[6]。zilebesiran 會(huì)如何定價(jià)、成本是否會(huì)大幅增加，都會(huì)影響藥物可及性。

圖源：參考資料 6

「對(duì)于高血壓患者，長(zhǎng)期用藥是疾病管理的核心內(nèi)容。更加便捷的給藥方式和頻次將顯著改善依從性不佳帶來的血壓波動(dòng)，從而明顯降低整體血壓負(fù)荷?！?/strong>鄭博教授認(rèn)為，該藥可以半年只用一次，這樣的特性無疑為這一持久戰(zhàn)提供了全新的武器。

目前，zilebesiran 可謂搶得先機(jī)，但也還有諸多尚未解決的問題。

例如，此類藥物或有可能因起效緩慢不適合用于進(jìn)展期高血壓或單藥治療高血壓急癥；長(zhǎng)期抑制 aGT 會(huì)否帶來下游血管緊張素的激活、醛固酮逃逸還未明確；與其他藥物的相互作用、成本效益（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）、生物標(biāo)志物和遺傳變異對(duì)臨床反應(yīng)或安全性的影響（藥物基因組學(xué)），更是需要探索的領(lǐng)域 [4]。

zilebesiran 還需探索的問題 圖源：參考資料 4

同時(shí)，考慮到 GalNac 技術(shù)，以及 siRNA 本身的藥理學(xué)特點(diǎn)，可能存在個(gè)體差異的情況，鄭博教授認(rèn)為，如何篩選出真正能夠從該藥中獲益的人群，也是后續(xù)研究需要回答的重要問題。

「另外，zilebesiran 在降壓以外，對(duì)于 RAAS 的長(zhǎng)期穩(wěn)定有效抑制的作用，尤其是長(zhǎng)期的重要靶器官保護(hù)（心、腦、腎、血管）和心血管長(zhǎng)期獲益，都是反應(yīng)患者真實(shí)獲益的關(guān)鍵。我們都非常期待后續(xù)研究揭示這些結(jié)果?！?/p>

而針對(duì)大家對(duì)該藥的期待，霍勇教授表示，從臨床試驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍有漫長(zhǎng)的路要走：「關(guān)于審批上市，不同國家的標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，參考 inclisiran 的情況，盡管在上市前并沒有 CVOT 研究，但對(duì)于我國來說可能還會(huì)有很長(zhǎng)一段時(shí)間?！?/strong>

運(yùn)用 siRNA 技術(shù)治療高血壓的確是首創(chuàng)的療法，具有里程碑意義，但長(zhǎng)期有效性安全性，更需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

針對(duì)這一大類正在慢病領(lǐng)域迅速興起的「超長(zhǎng)效」藥物，霍勇教授同樣抱有期待：「小核酸類藥物在未來很可能成為新藥研發(fā)中非常重要的手段，期待針對(duì)其他靶點(diǎn)的小核酸類藥物，能為 ASCVD 患者帶來更多獲益?！?/p>

致謝：本文經(jīng) 北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科首席專家 霍勇、主任醫(yī)師 鄭博 專業(yè)審核

策劃：云也 | 監(jiān)制：gyouza、carollero

題圖來源：參考資料 5

參考文獻(xiàn)：

[1]https://mp.weixin.qq.com/s？__biz=MzIxNTc4NzU0MQ==&mid=2247527852&idx=1&sn=3ad834ce44858e41c5b910e15e02c7a1&chksm=9790dcd6a0e755c01127c64b9a372e95a23ffc5c787161631bd4646d9ae8b32206dc10269106&from=industrynews&version=4.1.7.6018&platform=win#rd

[2]https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007136/full/

[3]Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023;389(3):228-238. doi:10.1056/NEJMoa2208391

[4]Ranasinghe P, Addison ML, Webb DJ. Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor-Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen-Targeting Small Interfering RNA. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e027694. doi: 10.1161/JAHA.122.027694. Epub 2022 Oct 10. PMID: 36216481; PMCID: PMC9673665.

[5]Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 16, 2024. doi:10.1001/jama.2024.0728

[6]中國心血管健康與疾病報(bào)告2022概要[J].中國循環(huán)雜志,2023,38(06):583-612.

[7]https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-indication-for-novartis-leqvio-inclisiran-to-include-treatment-of-adults-with-high-ldl-c-and-who-are-at-increased-risk-of-heart-disease-301872495.html

[8]https://www.novartis.com/investors/financial-data/annual-results

[9]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214012lbl.pdf

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