脂肪是機體和細胞的重要組成部分，發(fā)揮著關鍵的生理作用。很多人都認為脂肪僅與肥胖相關，但近些年的研究表明脂肪還與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管健康、糖尿病、脂肪肝、鐵死亡等多種疾病的生理和病理過程密切相關。在這樣的一個熱點領域中，大量高分文獻如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。AbMole將與您一起深入探索脂肪與不同疾病的重要關聯(lián)。

一、脂肪的合成與調(diào)控機制  

1.脂肪的合成機制

脂肪生成（即Lipogenesis）是一個復雜精細的生化過程，由多種酶協(xié)同作用將碳水化合物轉化為脂肪（圖1）。細胞以葡萄糖為最初底物，經(jīng)三羧酸循環(huán)合成檸檬酸鹽隨后生成乙酰輔酶A（CoA）和丙二酰-CoA，接著通過一系列縮合反應和脫羧過程，逐步構建出棕櫚酸并將其作為前體物質(zhì)合成其他脂肪酸，并最終與甘油結合形成甘油三脂（TAG），即我們熟知的脂肪，過量的脂肪和脂肪酸會儲存在脂滴中（由此看出要控制脂肪積累，減少糖類攝入很重要）。高品質(zhì)抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽，盡在AbMole。

圖1 脂肪酸及脂肪的生物合成途徑

2.脂肪的合成調(diào)控機制

脂肪合成系統(tǒng)涉及到變構調(diào)節(jié)、共價修飾和轉錄調(diào)節(jié)（圖2）。變構調(diào)節(jié)包括檸檬酸鹽等部分底物對相關催化酶的活性調(diào)控，而共價修飾以各種激酶的磷酸化為主，上述機制已被大家熟知，這里主要介紹轉錄調(diào)節(jié)。甾醇調(diào)節(jié)元件（SREBP）是一種帶有亮氨酸拉鏈的轉錄因子，SREBP會和其伴生蛋白SCAP結合形成復合物并鉚釘在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中甾醇水平較低時，SREBPs/SCAP復合物會通過膜泡運輸完成由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的移位，并在進入高爾基體后被蛋白裂解酶，裂解后的SREBP轉入細胞核并激活其靶基因表達。碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)是另一種轉錄因子，可結合目標基因的啟動子或增強子區(qū)域的ChRE（一段特殊序列），ChREBP會在高糖條件下激活并調(diào)控葡萄糖激酶、脂肪合成酶的表達。肝臟X受體(LXR)是一類分布在肝臟細胞中的脂質(zhì)激活核受體，主要與膽固醇的代謝有關，也有文獻表明LXRs還參與膜穩(wěn)態(tài)和葡萄糖攝取調(diào)節(jié)。

圖2 脂肪合成系統(tǒng)的調(diào)控機制

二、脂肪與相關疾病  

1.脂肪與惡性腫瘤

已有大量文獻報道，肥胖與惡性腫瘤特別是甲狀腺癌和直腸癌的形成高度相關。在肥胖癥中，脂肪組織的免疫細胞會促進炎癥引起纖維化，由此導致的組織硬度增加和機械轉導（細胞將來自細胞外空間的機械力轉換為細胞內(nèi)的信號通路的過程）是腫瘤發(fā)生的重要因素（圖3）3，并且脂肪組織中的一些巨噬細胞會轉變?yōu)槟[瘤相關巨噬細胞（TAM）以促進腫瘤生長，也有證據(jù)表明肥胖似乎會引起T細胞表面PD-1的高表達，這有利于腫瘤細胞的免疫逃逸。

圖3 癌癥發(fā)生和發(fā)展過程中 脂肪細胞與上皮細胞之間的相互作用

2.脂肪與非酒精型脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一種慢性肝臟疾病，高糖高脂飲食條件下肝細胞內(nèi)脂肪生成速度過快，便會在肝細胞內(nèi)形成脂滴，脂滴的積累將會引起肝臟組織的氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，并導致促進炎癥因子的表達和釋放，進一步加重肝損傷和炎癥反應并會引起纖維化和肝硬化，并最終導致非酒精性脂肪肝。

3.脂肪與鐵死亡

鐵死亡是近些年新發(fā)現(xiàn)的一種程序性細胞死亡的形式，也是生命科學領域的一個重點研究領域，鐵死亡涉及活性氧（ROS）對細胞膜上含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂分子的氧化，并最終導致細胞膜的功能的丟失和細胞的死亡，部分學者認為脂滴中的脂肪可能是一個重要的PUFA庫，通過提供PUFA摻入磷脂而導致鐵死亡。但也有文獻報道，脂滴在鐵死亡過程中起到負面作用，即脂滴可以整合PUFA，這很有可能是細胞的一種自我保護機制?？傊魏苡锌赡芡ㄟ^調(diào)控細胞內(nèi)的脂肪水平特別是PUFA在鐵死亡中起到“雙刃劍”的角色，其具體的機制有待進一步的研究和闡明。AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。

4.脂肪與神經(jīng)疾病

脂肪過度積累狀態(tài)不僅干擾了脂肪組織本身的功能，還間接影響了胰島素信號傳導機制，導致胰島素作用的敏感性降低，即胰島素抵抗。有研究表明胰島素抵抗與長期高血糖狀態(tài)共同作用于機體，會激發(fā)氧化應激與慢性炎癥反應，對神經(jīng)元造成直接傷害，促使神經(jīng)元凋亡，進而損害了記憶、學習等認知功能。

5.脂肪與2型糖尿?。═2D）

脂肪儲存部位似乎對T2D的發(fā)生風險至關重要。研究顯示腹內(nèi)、肝臟、胰腺和骨骼肌中的脂肪堆積與T2D發(fā)生風險相關，這些脂肪會影響肝臟胰島素抵抗、胰腺胰島素分泌受損和肌肉胰島素抵抗，T2D的發(fā)生可能取決于這三種機制間復雜的相互作用8。脂滴作為細胞器中儲存脂肪的機制可能有利于脂肪水平的穩(wěn)定并對T2D起到抑制作用。

在廣泛的脂肪相關研究中，各種抑制劑，激動劑，天然產(chǎn)物發(fā)揮著重要的作用，AbMole熱門推薦：

產(chǎn)品名稱

目錄號

功能描述

Fatostatin

M10052

脂肪抑制素，SREBP抑制劑

CTPI-2

M20774

用于肥胖相關研究

MAGL-IN-5

M29986 

脂肪酶抑制劑

Biotin

M2456

用于脂肪代謝研究

Grape Seed Extract

M20891

脂肪代謝酶、胰脂肪酶和脂蛋白脂肪酶有抑制作用

Gomisin J 

M4256

用于肥胖與脂肪肝相關研究

E6446 dihydrochloride

M9289

抑制脂肪形成分化和肝脂肪生成

Palmitic acid

M4732 

用于建立細胞脂肪變性模型

Palmitic acid sodium

M54723 

用于建立細胞脂肪變性模型

Acipimox

M5387

抑制游離脂肪水平

Lalistat 2

M6890

脂肪酶抑制劑

Periplogenin 

M10650

用于銀屑病相關研究，誘導脂肪細胞分化

Pristimerin

M7160

高效可逆的單?；视椭久?MGL)抑制劑

Taurine ?；撬?/strong>

M3596

激活脂肪細胞自噬 (autophagy) 

Genistin 染料木苷

M4153

抗脂肪生成劑

Soyasaponin Ab

M4155 

用于肥胖相關研究

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參考文獻

1.Nat Metab. 2023 May;5(5):735-759. doi: 10.1038/s42255-023-00786-y.

2.Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr;21(4):283-305. doi: 10.1038/s41573-021-00367-2.

3.Trends Cancer. 2018 May;4(5):374-384. doi: 10.1016/j.trecan.2018.03.004.

4.Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24;13:321-350. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043617. 

5.Autophagy. 2024 Jun;20(6):1213-1246. doi: 10.1080/15548627.2024.2319901.

6.Cell Metab. 2021 Aug 3;33(8):1701-1715.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2021.05.016. Epub 2021 Jun 11.

7.Neurology. 2024 Aug 27;103(4):e209659. doi: 10.1212/WNL.0000000000209659. 

8.N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2071-2085. doi: 10.1056/NEJMra2216691.

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