各有關(guān)單位：

　　根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2023年度醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織編制了《顱內(nèi)取栓支架臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等4項(xiàng)醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則，經(jīng)調(diào)研、討論，現(xiàn)已形成征求意見(jiàn)稿（附件1-4），即日起在網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)?！　∪缬幸庖?jiàn)和建議，請(qǐng)?zhí)顚?xiě)意見(jiàn)反饋表（附件5），以電子郵件的形式于2024年1月2日前反饋至我中心相應(yīng)聯(lián)系人。郵件主題及文件名稱請(qǐng)以“《XX注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)反饋+反饋單位名稱”格式命名?！　÷?lián)系人及方式：　　1.顱內(nèi)取栓支架臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　聯(lián)系人：邱宏　　電話：010-86452505　　電子郵箱：qiuhong@cmde.org.cn　　2.體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　聯(lián)系人：王澤華　　電話：010-86452521　　電子郵箱：wangzh@cmde.org.cn　　3.彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　聯(lián)系人：鞠珊　　電話：010-86452507　　電子郵箱：jushan@cmde.org.cn　　4.面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　聯(lián)系人：程瑋璐　　電話：010-86452511　　電子郵箱：chengwl@cmde.org.cn　　附件：1.顱內(nèi)取栓支架臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　　　　2.體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　　　　3.彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　　　　4.面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）　　　　　5.反饋意見(jiàn)表國(guó)家藥品監(jiān)督管理局  醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2023年12月11日如需下載附件請(qǐng)掃描下方二維碼面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

為了進(jìn)一步規(guī)范面部注射填充材料產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對(duì)面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會(huì)不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對(duì)稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的動(dòng)物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為III類。

若申請(qǐng)人提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，例如考慮到與中國(guó)人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗(yàn)需基于東亞人群開(kāi)展，且符合本指導(dǎo)原則要求。

二、臨床試驗(yàn)

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗(yàn)中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展，在申報(bào)注冊(cè)時(shí)按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料。

（二）臨床試驗(yàn)前

臨床試驗(yàn)前，注冊(cè)申請(qǐng)人需首先綜合分析申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開(kāi)展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料，性能研究資料，動(dòng)物試驗(yàn)研究以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

開(kāi)展臨床試驗(yàn)，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國(guó)家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)開(kāi)展前應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)的同意。倫理委員會(huì)應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查，包括申報(bào)產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)是否得到充分保護(hù)；受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償；受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對(duì)特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。

（三）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

以申請(qǐng)首次注冊(cè)上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對(duì)于同一產(chǎn)品具有多個(gè)適應(yīng)證時(shí)，建議針對(duì)不同適應(yīng)證分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對(duì)照醫(yī)療器械。如選擇空白對(duì)照，需重點(diǎn)考慮臨床試驗(yàn)的倫理性；試驗(yàn)應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計(jì)，且臨床評(píng)價(jià)資料可證明，申報(bào)產(chǎn)品的絕對(duì)效應(yīng)和安全性指標(biāo)評(píng)價(jià)不差于已上市同類產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對(duì)受試者設(shè)盲及對(duì)第三方評(píng)價(jià)者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對(duì)注射操作者設(shè)盲。

（四）臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

本部分僅對(duì)本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進(jìn)行舉例討論。

1.主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

如對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的對(duì)皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴(yán)重程度的分級(jí)（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級(jí)的受試者例數(shù)百分比。對(duì)于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個(gè)評(píng)價(jià)皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。

表1 評(píng)價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）分級(jí)評(píng)價(jià)特征描述1無(wú)沒(méi)有可見(jiàn)的折紋；只見(jiàn)連續(xù)的皮膚紋線。2輕度皺褶淺，但可見(jiàn)，呈輕微的凹痕；面部折紋細(xì)小。3中度比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見(jiàn)。但當(dāng)伸展時(shí)折紋消失。4重度非常長(zhǎng)而深的皺褶；面部折紋顯著；伸展時(shí)有小于2mm的可見(jiàn)折紋。5極度極其深而長(zhǎng)的皺褶，嚴(yán)重?fù)p害面容；伸展時(shí)有2—4mm的清晰可見(jiàn)的V形折紋。

如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上測(cè)量的鼻背和/或鼻根體積相對(duì)于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的治療有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。如可采用面中部容量量表評(píng)分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見(jiàn)表2）或面中部容積缺陷量表評(píng)分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見(jiàn)表3），且與基線相比，評(píng)分顯示改善≥1級(jí)的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評(píng)價(jià)的兩種示例。

表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）評(píng)分評(píng)價(jià)特征描述1飽滿從45度角觀察，面頰隆起超過(guò)眶下緣。2輕度缺失面中部扁平；面頰隆起與眶下緣平齊或眶下緣后方?？赡苡休p微的淚溝，但沒(méi)有超過(guò)眼中部?？梢?jiàn)面頰前部輕微的容量缺失。3中度缺失伴有顴突下方輕微凹陷；淚溝超過(guò)眼中部。4重度缺失顴突下方明顯凹陷，面中部區(qū)域的明顯凹陷。表3 面中部容積缺陷量評(píng)分量表（MFVDS）（示例）評(píng)分評(píng)價(jià)特征描述0飽滿        沒(méi)有下垂或體積缺失 。1極輕度  最小下垂或最小體積缺失。2輕度輕度下垂或輕度體積缺失。3中度中度下垂或中度體積缺失。4重度重度下垂或重度體積缺失。5極重度極重度下垂或極重度體積缺失。

如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過(guò)注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對(duì)稱、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)訪視時(shí)的豐唇治療效果作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評(píng)分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見(jiàn)表4），與基線相比，LFS2評(píng)分顯示改善（豐滿度增加）≥1級(jí)的受試者被視為豐唇有效。

表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）評(píng)分評(píng)價(jià)特征描述4非常明顯顯露非常明顯的紅唇，下唇翹起，上唇翹起。3明顯顯露明顯的紅唇，下唇翹起。2中度顯露中度紅唇，下唇輕微撅起。1輕度顯露一些紅唇，下唇未翹起。0輕微扁平或幾乎扁平的輪廓，顯露極少的紅唇。

如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評(píng)估量表評(píng)分（GCRS，見(jiàn)表5）。與基線相比，GCRS評(píng)分顯示改善≥1級(jí)的受試者被視為治療有效。

表5 Galderma下頜后縮評(píng)估量表（GCRS）（示例）評(píng)分評(píng)價(jià)特征描述0無(wú)后縮下頜的最前端位于或接近于下唇緣垂線。1輕度后縮下頜的最前端明顯回縮，但位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的前側(cè)。2中度后縮下頜的最前端回縮大約位于下唇緣垂線和口角垂線之間的中線位置。3重度后縮下頜的最前端明顯位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的后側(cè)。

有效性評(píng)價(jià)一般由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用其他評(píng)價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級(jí)相對(duì)應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級(jí)。

試驗(yàn)方案中需明確主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場(chǎng)評(píng)判還是根據(jù)照片評(píng)判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對(duì)評(píng)判結(jié)果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測(cè)量，需明確設(shè)備名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗(yàn)證資料，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊(cè)證。

2.次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評(píng)價(jià)（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評(píng)價(jià)（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評(píng)價(jià)分級(jí)的一個(gè)示例。

表6 面部整體面容效果改善效果分級(jí)量表（GAIS）（示例）分級(jí)全局美容效果1改善非常明顯2改善明顯3有一定程度改善4沒(méi)有變化5比以前更糟

如對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對(duì)除主要有效性評(píng)價(jià)觀察時(shí)間點(diǎn)外其他時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)（WSRS）。

如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對(duì)輪廓填充效果評(píng)價(jià)。

如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)采用測(cè)量設(shè)備評(píng)價(jià)外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評(píng)價(jià)。

臨床試驗(yàn)的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)注射后觀察時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時(shí)間確定。觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時(shí)間點(diǎn)。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于6個(gè)月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于1年。對(duì)于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，如降解時(shí)間較短，建議有效性評(píng)價(jià)時(shí)間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時(shí)間較長(zhǎng)，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)時(shí)間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過(guò)程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠(yuǎn)期的效果。

對(duì)于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同。建議在次要評(píng)價(jià)指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)），并與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。

3.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對(duì)中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對(duì)于降解時(shí)間較長(zhǎng)或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險(xiǎn)（包括位移風(fēng)險(xiǎn)和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。

注射填充過(guò)程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺(jué)異常和失明。因此，建議申請(qǐng)人主動(dòng)監(jiān)測(cè)受試者是否發(fā)生視覺(jué)障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺(jué)、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運(yùn)動(dòng)困難等）。對(duì)于已出現(xiàn)視覺(jué)障礙的受試者需進(jìn)一步觀察對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)還需要包括對(duì)不良事件的觀察，可能包括：

（1）注射反應(yīng)：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；

（2）過(guò)敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過(guò)敏性休克等；遠(yuǎn)期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫；

（3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；

（4）丁達(dá)爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線照時(shí)下呈現(xiàn)藍(lán)色；

（5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過(guò)多或者注射層次過(guò)淺所致）；

（6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結(jié)節(jié)；

（7）血管栓塞：常見(jiàn)栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動(dòng)脈及其分支，甚至顱內(nèi)動(dòng)脈的栓塞，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命；

（8）其他：如注射過(guò)淺過(guò)快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白，注射過(guò)深造成填充不足，注射后毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部刺激引起的紅、腫及感覺(jué)異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時(shí)間進(jìn)行設(shè)計(jì)。觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過(guò)程中安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開(kāi)始計(jì)算觀察時(shí)間點(diǎn)。建議對(duì)于降解時(shí)間較長(zhǎng)或不降解的產(chǎn)品，安全性評(píng)價(jià)終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過(guò)程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。

（五）試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過(guò)程。計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

本指導(dǎo)原則僅對(duì)樣本量計(jì)算過(guò)程進(jìn)行舉例說(shuō)明，臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，注冊(cè)申請(qǐng)人需全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)科學(xué)分析，確定臨床試驗(yàn)樣本量。注冊(cè)申請(qǐng)人需提交樣本量的確定依據(jù)和支持性資料。

在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間，并且考慮不同適應(yīng)證對(duì)樣本量計(jì)算的影響。完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。建議試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量按1：1設(shè)計(jì)，如選擇其他比例，需提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)，并保證樣本量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

例如，對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照的非劣效設(shè)計(jì)，如對(duì)照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報(bào)道對(duì)照組三次注射完成后第90天的有效率可以達(dá)到95%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率也可以達(dá)到相同的水平，非劣效界值為10%，單側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對(duì)照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

例如，對(duì)于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對(duì)照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，對(duì)照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報(bào)道對(duì)照組注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預(yù)計(jì)為40%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對(duì)照組各98例。

例如，對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對(duì)照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，若對(duì)照組為無(wú)治療對(duì)照，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為受試者第24周的3D圖像分析計(jì)算的外鼻區(qū)域體積相對(duì)于基線的平均變化值。根據(jù)以往的研究假設(shè)，若效應(yīng)量（d= (μ1 -μ2) /σ）為0.5，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為3：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組162例，對(duì)照組54例。

（六）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途和材料特性制訂。試驗(yàn)組和對(duì)照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

建議納入標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：18周歲以上；明確要評(píng)估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線的嚴(yán)重程度；受試者自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。

建議對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋），納入標(biāo)準(zhǔn)需明確受試者應(yīng)盡可能同時(shí)包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋。

建議排除標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：在研究階段內(nèi)接受過(guò)任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾病（如過(guò)敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。

（七）數(shù)據(jù)的分析和評(píng)價(jià)

1.基本信息的描述

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計(jì)。對(duì)于因違背研究方案而被剔除的以及沒(méi)能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供注射用量、產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），需在報(bào)告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時(shí)間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數(shù)據(jù)集

全分析集（FAS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過(guò)一次有效性評(píng)價(jià)的受試者，無(wú)論其是否違背方案。FAS對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組、并完成主要指標(biāo)的隨訪并無(wú)嚴(yán)重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過(guò)一次安全性評(píng)價(jià)的受試者。

3.基線的均衡性分析

需進(jìn)行試驗(yàn)組與對(duì)照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；基線組間均衡性分析一般在FAS的基礎(chǔ)上進(jìn)行。基線數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)值等變量。

4.有效性評(píng)價(jià)

需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

對(duì)于次要評(píng)價(jià)指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時(shí)間點(diǎn)上的皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)數(shù)值繪制曲線圖以評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規(guī)律性。

三、其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

申請(qǐng)人在遞交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)應(yīng)提供臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，如除臨床試驗(yàn)資料外，申報(bào)產(chǎn)品還有其他合法的臨床數(shù)據(jù)也可在臨床評(píng)價(jià)報(bào)告中一并提交，如申報(bào)產(chǎn)品在境外其他國(guó)家或地區(qū)上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等。

四、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料，說(shuō)明書(shū)的制定需要注意以下內(nèi)容：

1.說(shuō)明書(shū)中應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。

臨床試驗(yàn)信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評(píng)價(jià)指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（需重點(diǎn)說(shuō)明不良事件的發(fā)生情況）等。

2.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書(shū)后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)和相關(guān)診療指南的要求進(jìn)行使用”。

3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。適應(yīng)證需與臨床評(píng)價(jià)資料一致（如：若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請(qǐng)而不是鼻唇部皺紋）；填充的解剖部位需與申請(qǐng)的適應(yīng)證相對(duì)應(yīng)。

4.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評(píng)價(jià)資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說(shuō)明書(shū)中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

5.對(duì)于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明該產(chǎn)品微粒大小（需與技術(shù)支持性資料一致）。對(duì)于最終可吸收產(chǎn)品，需說(shuō)明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。對(duì)于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對(duì)稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過(guò)敏、發(fā)生丁達(dá)爾現(xiàn)象等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對(duì)于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說(shuō)明書(shū)中給予提示。

7.產(chǎn)品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。如，對(duì)于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋、魚(yú)尾紋）膠原蛋白類面部填充材料，考慮到此類產(chǎn)品可能引起一定的人體免疫反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內(nèi)酯面部填充材料，考慮到其可能引發(fā)全身性反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應(yīng)、全身性關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)范圍受限的風(fēng)險(xiǎn)。

8.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于適用范圍批準(zhǔn)之外的部位注射（如乳房等）”。

9.說(shuō)明書(shū)中應(yīng)明確產(chǎn)品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。

10.對(duì)于動(dòng)物源的面部注射填充材料產(chǎn)品，應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中明確產(chǎn)品使用前需進(jìn)行皮試，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示。對(duì)于其他的面部注射填充產(chǎn)品，如有皮試必要，也需進(jìn)行提示。

11.需明確使用應(yīng)符合國(guó)內(nèi)相關(guān)的臨床診療規(guī)范和專家共識(shí)，包括但不限于：盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進(jìn)行注射；選取合適的針頭及注射手法，使用合適尺寸的銳針或鈍針，避免在同一區(qū)域內(nèi)多次穿刺；注射后及時(shí)按壓止血；術(shù)中隨時(shí)觀察患者反應(yīng)和局部皮膚的變化，如有異常及時(shí)停止注射。

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[14]YY/T 0661-2017，外科植入物半結(jié)晶型聚丙交酯聚合物和共聚物樹(shù)脂[S].

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