2024-08-20 iNature iNature 發(fā)表于上海

該研究表明translatome的重塑控制飲食及其對腫瘤發(fā)生的影響。該發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的脂肪酸誘導的信號通路，它激活了選擇性翻譯，這是生酮的基礎，并為癌癥提供了量身定制的飲食干預治療。

禁食與一系列健康益處有關。禁食信號如何引起蛋白質組的變化以建立代謝程序仍然知之甚少。

2024年8月15日，加州大學舊金山分校Davide Ruggero 團隊（博士后楊浩君為論文第一作者）在Nature在線發(fā)表題為”Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis“的研究論文，該研究表明translatome的重塑控制飲食及其對腫瘤發(fā)生的影響。該發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的脂肪酸誘導的信號通路，它激活了選擇性翻譯，這是生酮的基礎，并為癌癥提供了量身定制的飲食干預治療。

幾千年來，從希臘哲學家希波克拉底和柏拉圖開始，禁食就被認為對健康有益。禁食通過代謝重組，將身體的能量來源從葡萄糖轉換為酮體，確立了這些健康益處。間歇性禁食和生酮飲食可以帶來廣泛的健康益處，包括減肥、減少炎癥、增強大腦功能和預防癌癥。由禁食、低碳水化合物高脂肪飲食或運動誘導的生酮已被證明可激活多種細胞信號通路。盡管經過數(shù)十年的研究，關于禁食信號如何在蛋白質組水平上引起基因表達的變化，從而建立酮體產生的代謝程序，仍然沒有得到充分的描述。

自30多年前發(fā)現(xiàn)P-eIF4E以來，人們對其生理作用知之甚少。在禁食或生酮飲食期間，P-eIF4E成為肝臟中特定信使RNA (mRNA)網(wǎng)絡翻譯的選擇性翻譯因子，這對生酮至關重要。P-eIF4E是如何調控的?

胰腺腫瘤對酮和eFT508的代謝和翻譯重編程方案（圖源自Nature）

該研究發(fā)現(xiàn)肝細胞選擇性地重塑translatome，而全局翻譯在禁食期間自相矛盾地下調。真核生物翻譯起始因子4E (P-eIF4E)的磷酸化在禁食期間被誘導。P-eIF4E負責控制參與脂質分解代謝和酮體產生的基因的翻譯。抑制P-eIF4E會損害禁食和生酮飲食的生酮反應。P-eIF4E通過其5 '非翻譯區(qū)(5' UTRs)內的特定翻譯調控元件來調控這些信使RNA。該研究揭示了脂肪酸的一種新的信號特性，它在禁食期間升高。

脂肪酸結合并誘導AMP活化的蛋白激酶(AMPK)激酶活性，進而增強MAP激酶相互作用蛋白激酶(MNK)的磷酸化，而MNK是磷酸化eIF4E的激酶。AMPK-MNK-eIF4E軸控制酮生，揭示了一種新的脂質介導的激酶信號通路，將酮生與翻譯控制聯(lián)系起來。某些類型的癌癥使用酮體作為可能依賴于P-eIF4E的能量來源。研究結果顯示，在生酮飲食中，eFT508(也稱為tomivosertib;P-eIF4E抑制劑)抑制胰腺腫瘤生長。該研究揭示了胰腺癌的一個新的易感性點，可被臨床P-eIF4E抑制劑靶向，為新的組合飲食和小分子癌癥治療提供了基本原理。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7

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