自去年下半年以來，NMN在國內受到了部分媒體和資本市場的爆炒，眾多品牌更是讓消費者眼花繚亂，一些商家甚至宣稱其是“抗衰逆齡、修復DNA、預防老年癡呆”的“不老藥”。那NMN到底是什么，這種吸引眼球的宣傳經(jīng)營是否在收消費者的“智商稅”，本文對NMN進行一個全面的介紹。

 一、NMN是什么

結構式：

中文名稱：β-煙酰胺單核苷酸

CAS號：1094-61-7

英文名稱：BETA-Nicotinamide Mononucleotide

英文簡稱：NMN

分子式：C11H15N2O8P

分子量：334.22

NMN，也稱煙酰胺單核苷酸，是人體內重要輔酶NAD+的前體物質。NMN是NAD+最直接的前體，是人體內天然存在的物質，也存在于很多食物之中，尚未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。NMN分子很容易穿過細胞膜，進入到細胞內部后，2個NMN分子會結合在一起，形成一個NAD+分子。NMN可以被人體迅速吸收，尤其通過舌下粘膜給藥，2-3分鐘可進入血液循環(huán)，15分鐘可以增加組織中NMN的含量，從而迅速提高體內NAD+的水平。

NAD+又叫輔酶Ⅰ，全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，是三羧酸循環(huán)的重要輔酶，促進糖、脂肪、氨基酸的代謝，參與能量的合成，存在每一個細胞中參與上千項反應。大量實驗數(shù)據(jù)顯示，NAD+廣泛參與有機體內的多種基礎生理活動，借此干預能量代謝、DNA修復、遺傳修飾、炎癥、生物節(jié)律和壓力抗性等關鍵細胞功能。

據(jù)有關研究表明，人體內的 NAD+濃度會伴隨年齡提升出現(xiàn)下降（如圖1所示），NAD+濃度下降后可能導致神經(jīng)衰退、視力下降、肥胖、心臟功能衰退等多種功能下降，因此如何提高人體內的NAD+濃度一直是生化醫(yī)學界的一項熱點研究。雖然許多天然食物中都含有NMN，但因為含量太低，難以依靠天然食物來源補充足量的NMN，如想攝入100mg NMN需要食用約8.9kg西蘭花/11kg卷心菜/23.8kg牛肉/45kg蝦。

圖1  人體內NAD+的變化趨勢

二、NAD+代謝機制

NAD+作為人體最重要的代謝物之一，在體內長期處于一種合成、消耗、循環(huán)和降解構成的代謝穩(wěn)態(tài)中。

NAD+消耗：生物體內的NAD+會被多種關鍵酶作為共同底物使用，參與大量至關重要的生物過程：Sirtuins蛋白家族是一類進化上高度保守（從酵母菌到人類體內，這種蛋白都扮演著同樣的功能）的去乙?；福鼈兡軌蛲ㄟ^結合并消耗NAD+，對細胞的氧化代謝和壓力抵抗做出調整。

NAD+甲基化：NAD+在經(jīng)由各種上述各種關鍵酶使用后，會被轉變?yōu)闊燉０罚∟AM），這些煙酰胺一部分會進入補救通路，再次轉換為NAD+，剩余的部分則會在NNMT和CYP2E1酶的作用下發(fā)生甲基化，然后被機體通過尿液排出體外。機體內部的煙酰胺會優(yōu)先被進行甲基化處理并排除體外。另外，提升肝臟中甲基化煙酰胺和NNMT的表達水平，能對Sirtuins蛋白起到穩(wěn)定作用，促進糖和膽固醇代謝。

NAD+穩(wěn)態(tài)：NAD+經(jīng)由上述過程，在各個組織間循環(huán)流通并形成穩(wěn)態(tài)。不過，NAD+在各組織中的分布水平有明顯差別。這部分上是由于NAD+合成酶表達的組織特異性所決定的。以煙酸為例，這種前體基本只能夠被脾臟，小腸和胰腺的等器官轉化為NAD+。

NAD+合成：NR和NMN是兩種能夠直接顯著提升細胞內NAD+水平的前體。NR由于分子相對較小，可以直接穿入細胞，被轉化為NMN后再轉化為NAD+。而NMN由于分子過大，曾被質疑是否能夠直接進入細胞，然而近期有研究指出，小腸中的Slc12a8蛋白能夠直接將NMN轉運進細胞內部。

圖2  NAD+在生物體內的代謝循環(huán)圖

總體來講，目前學界對NAD+穩(wěn)態(tài)的理解依然較為粗糙，雖然模型已經(jīng)初具體系，但仍有大量關鍵細節(jié)缺失，探明并進一步完成現(xiàn)在模型中缺失的細節(jié)，應當是今后研究的重點。

三、NAD+的生理功能

輔酶NAD+參與了生物體內大量關鍵的生理過程，它的代謝異常將會嚴重影響細胞和組織的健康。通常來講，根據(jù)組織類型的不同，細胞內的NAD+水平會在0.2-0.5毫摩之間波動。但是任何生理刺激或細胞壓力都會大幅影響NAD+的穩(wěn)態(tài)，造成代謝異常。

1.NAD+維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。維持細胞內氧化物與抗氧化物的平衡，是細胞保持正常生理功能的關鍵。但是，污染物、營養(yǎng)波動和感染等不良刺激，都會導致活性氧的大量產(chǎn)生，破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)，對DNA和蛋白質等生物大分子造成破壞，引發(fā)細胞非正常死亡和炎癥反應。研究顯示，NAD+不足會加劇疾病中氧化應激反應的劇烈程度，而補充NAD+則能通過提升谷胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性，起到氧化保護作用。此外，包含SIRT3在內的眾多NAD+依賴酶，也能夠進行活性調控，進而保護生物體內的氧化還原穩(wěn)態(tài)。

2.NAD+維持基因組穩(wěn)定。NAD+除了能夠介導Sirtuins和PARPs對DNA損傷進行修復外，它自身也是NHEJ（非同源性末端接合，一種重要的DNA修復機制）的必要組成部分。缺乏NAD+會造成嚴重的DNA損傷修復障礙，造成大量DNA損傷累積，引發(fā)基因組不穩(wěn)定。

3.NAD+調節(jié)免疫力以及炎癥水平。NAD+除了自身能夠通過提升溶酶體功能減緩過高的炎癥水平外，其代謝過程中必要的NAMPT酶也是調控免疫力的重要環(huán)節(jié)。NADPH所介導的氧化還原信號亦是細胞免疫機制的關鍵組成部分。

4.NAD+下降引發(fā)線粒體功能異常。線粒體功能異常是衰老的9大標識之一，而NAD+不足則是引發(fā)這一現(xiàn)象的罪魁禍首。細胞核內的NAD+下降會嚴重影響線粒體相關基因的表達，而細胞質中的NAD+則能夠通過調控氧化酶和還原酶的活性，對線粒體進行保護。通過NAD+補充劑等方式恢復NAD+水平，則能在多種衰老模型中顯著改善線粒體功能。

鑒于NAD+的減少是衰老和諸多衰老相關疾病的標志，因此補充NAD+成為了一種極具前景的抗衰延壽和疾病治療策略。目前提升NAD+水平的策略主要分為兩類，一是利用NAD+前體對NAD+進行補充，二是通過抑制PARPs和CD38等關鍵的NAD+消耗酶來減少NAD+的消耗。

四、NAD+的合成前體物質

NAD+在人體代謝循環(huán)中主要有五大前體：色氨酸（Trp）、煙酸（Na）、煙酰胺（Nam）、煙酰胺核糖（NR）、煙酰胺單核苷酸（NMN），服用五種單體均在某種程度上可以提升人體 NAD+濃度。實際上當前臨床上已經(jīng)使用煙酸、煙酰胺用于治療糙皮病等。但這些前體物質的服用多少存在一定的副作用，或者吸收轉化效果不好的問題，其中NMN 和 NR 被認為不具有毒副作用，且NMN提升NAD+含量效果明顯。

表1  NAD+的前體物質

動物實驗顯示，NMN能夠迅速地提升細胞內的NAD+水平，并且安全性極高。雖然目前有大量證據(jù)顯示攝入體內的NMN會立刻被多種器官迅速吸收，但這其中的實際機制依然需要進一步的研究確認。另一方面，NMN的組織特異性問題也急需解決。

NR：在實驗中，NR對NAD+造成的系統(tǒng)性提升效果十分出色，目前這款前體正在有計劃的進行大量臨床測試。更重要的是，NR的運輸機制目前相對明晰，它可以直接通過ENTs被轉入細胞，并被代謝為NMN后再轉化為NAD+。

NAM和NA：口服攝入的NAM（煙酰胺），絕大部分會先被腸道菌轉化為NA（煙酸）。雖然NAM在治療代謝類疾病中表現(xiàn)出了相當顯著的功效，但是NAM的數(shù)項副作用嚴重限制了它更廣泛的應用。首先，NAM對SIRT1具有極強的抑制作用。其次，由于其特殊的代謝途徑，長期攝入NAM會造成嚴重的甲基化流失現(xiàn)象。NA在對于血脂異常的治療效果優(yōu)異，但由于這種物質對G蛋白偶聯(lián)受體GPR109A的激活效果會造成皮膚潮紅等不理想的副作用，再加之自身極強的組織特異性，在使用中也受到了諸多限制。

其他NAD+提升方式：運動、禁食、葡萄糖限制和熱量限制等方式，都能有效增強生物體內關鍵NAD+合成酶的表達和活性，從而提升機體的NAD+水平。

近年來，對NMN的臨床研究也在不斷推進，目前全球NMN臨床試驗主要包括日本3例、美國1例。其中日本3例臨床實驗針對的是NMN對健康的影響，美國華盛頓大學的實驗是對糖代謝的影響。關于服用 NMN正面功效方面，日本新興和公司曾經(jīng)發(fā)布“長期（24周）口服NMN對人體的益處”的臨床試驗中期報告，世界上首次臨床證實人體口服NMN后長壽蛋白表達增加，并且多種類型激素表達也都有增加。

當前NMN綜合性提升人體機能的臨床數(shù)據(jù)仍有待推進，目前進展主要集中在動物研究階段。臨床評估顯示，NMN的有效口服劑量為200mg/天，即每月6000mg。如Cell等最新研究表明，NMN帶來的NAD+提升，可以使與人類相近的實驗動物的壽命延長31%，服用NMN的老年動物的體力和爆發(fā)力均超過未服用的同齡動物60%以上，甚至超越了青年時期的水平。

五、NMN活性的發(fā)現(xiàn)和產(chǎn)業(yè)化歷程

2005年，華盛頓大學圣路易斯分校今井真一郎教授啟動了 NMN 持續(xù)研究工作；

2009年，上海第二軍醫(yī)大學繆朝玉教授獲 NMN 治療腦卒（中風）專利；

2011年，華盛頓大學圣路易斯分校今井真一郎教授與日本 OYC 共同開發(fā) NMN，成功做出小樣；

2013年，哈佛大學教授David Sinclair在世界權威雜志《細胞》上發(fā)表論文稱：用NMN提升NAD一周后，實驗室小鼠的壽命延長了30%。并成立 Metrobiotech 公司，計劃開發(fā)NMN 抗衰老新藥。

2016年，日本慶應大學及華盛頓大學聯(lián)合開展了 NMN 的人體臨床試驗，通過評估代謝相關參數(shù)討論 NMN 作為功能性食品的潛力。

2016年，日本Shinkowa公司首次將NMN實現(xiàn)產(chǎn)品化（品牌 Mirai Lab），但其服用成本高達2萬/月。

2017年，日本廣島大學的 Fumiko Higashikawa 等開展臨床試驗研究長期口服 NMN的安全性及對人體健康的影響。

2018 年，在美國Herbalmax公司和加州理工學院、賓夕法尼亞大學等世界頂尖科研機構科學家的聯(lián)合下，經(jīng)過安全性評估及臨床反饋，采用先進的酶催化法使NMN的成本降低了95%以上，在全球突破性實現(xiàn)了將超越有效劑量食品級高純度NMN 產(chǎn)品（品牌瑞維拓）的價格降低至500美元以下。

2019年7月，巴菲特旗下的全球供應鏈巨頭麥克萊恩（McLane）公司與Herbalmax達成戰(zhàn)略合作，進一步推動了瑞維拓在全球范圍內的普及。隨后，瑞維拓推出價格更為普適的“基礎版”，將價格進一步拉低至250美元（NMN基礎版京東售價1980元）。

2019年香港的GeneHarbor使用全酶法工業(yè)化生產(chǎn)NMN，目前產(chǎn)品艾沐茵NMN9000官網(wǎng)售價1500元。

日本：2020年，日本厚生勞動省將NMN列入“非醫(yī)療清單”，允許其在食品生產(chǎn)中使用。

六、中國NMN市場現(xiàn)狀

我國國內目前主流的NMN產(chǎn)品大多數(shù)來自美國、日本、澳大利亞、新西蘭、德國，中國香港等國家和地區(qū)的跨境電商產(chǎn)品，我國除香港基因港公司之外，其他企業(yè)在NMN領域仍處于追趕態(tài)勢，主要企業(yè)涉及金達威、雅本化學、豐原藥業(yè)等。

1月29日，新京報記者在阿里巴巴旗下跨境電商平臺天貓國際搜索，NMN產(chǎn)品NMN產(chǎn)品制劑分為單方制劑和復配制劑兩種，劑型以片劑、膠囊劑為主，也有粉劑和舌下含片。 

月銷量排在首位的是美國品牌Puerfons（青春泉）NMN膠囊，為10000+，單瓶裝的售價為1690元。商家稱，該產(chǎn)品是在美國食藥監(jiān)局（FDA）認可的工廠生產(chǎn)，經(jīng)美國國家衛(wèi)生基金會NSF進行檢查和認證。加拿大品牌Real House旗艦店里的NMN產(chǎn)品月銷量為1000+，排名第六，每瓶售價為2980元。盡管在產(chǎn)品的宣傳圖片中未過度宣傳功效，但客服在給消費者評論的留言中稱，NMN被譽為業(yè)界的“口服不老藥”，可以使人體重返年輕狀態(tài)；延緩年齡增長引起的各種器官生理性衰退和老化；增強身體能量代謝，多方面改善身體機能等，6位諾貝爾獎獲得者理論證實，長期服用可降低疾病風險，拓展健康壽命。 

金達威Doctor's Best官方旗艦店中，NMN產(chǎn)品的月銷量也超過1000，排名第九，單瓶標價為1799元。由于在銷量自動排名上并未能拔得頭籌，因而其在產(chǎn)品宣傳圖上標注“生意參謀市場排名（2020年11月1日-2020年12月31日）的數(shù)據(jù)：金達威NMN在天貓國際麗人海外品類銷量排名NO.1”。從其展示的證書來看，該產(chǎn)品獲得美國膳食補充劑認證及運動營養(yǎng)補充劑認證。 

隨后，新京報記者又在淘寶網(wǎng)以“NMN”為關鍵詞進行搜索，除天貓國際跨境電商銷售的NMN產(chǎn)品外，還有個體商家以海外代購方式銷售的NMN產(chǎn)品，甚至直接出售袋裝NMN原料粉等。原粉月銷量最高的是名為“NMN生物黑科技”的店鋪，其宣傳圖上寫著“酶法原粉，長壽基因，出口專用”，送檢報告上的單位名稱卻被打上馬賽克，每瓶價格390元。這樣賣原粉的商家不在少數(shù)，盡管有些會在宣傳中稱“禁止服用”、“禁止個人購買”等，實際上卻沒有任何手段限制個人購買。在微信朋友圈，一些微商更為肆無忌憚地宣傳著NMN的功效。

事實上，我國保健食品（非營養(yǎng)素）允許聲稱的27類保健功能，沒有NMN所宣稱的主打功效“抗衰老”功能，NMN想要在中國成為合法的保健食品進行生產(chǎn)銷售，也應按照中國的法律法規(guī)，進行功能評價試驗對人體能發(fā)揮什么樣的功能。 當前大量的NMN產(chǎn)品在其廣告中運用“抗衰老”、“調節(jié)血糖、血壓”等詞語涉嫌夸大宣傳。

按照《食品安全法實施條例》規(guī)定，禁止保健食品之外的其他食品聲稱具有保健功能。NMN在我國還只是作為一種非食品原料出口，原料既不屬于新食品資源，最終產(chǎn)品也沒有相應食品標準。從學術研究來看，NMN的研究處于起步初級階段，其有效性和安全性也存在學術爭議。NMN產(chǎn)品線上銷售存在環(huán)節(jié)混亂，標準不一，宣稱隨意的現(xiàn)象，消費者個人選擇需要更多理性?！?/p>

2021年1月13日，市場監(jiān)管總局食品經(jīng)營司向各省級市場監(jiān)管部門印發(fā)了一份“關于排查違法經(jīng)營‘不老藥’的函”，指出目前NMN（煙酰胺單核苷酸）在我國未獲得藥品、保健食品、食品添加劑和新食品原料許可，即在我國境內，NMN不能作為食品進行生產(chǎn)和經(jīng)營。

七、應用隱患

盡管NAD+在治療衰老相關疾病發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出良好前景，近2年來美國、日本、香港、國內等地的NMN使用者普遍反應良好，但是這些結果都不能替代臨床效果。目前整個NAD+領域的研究，依然存在幾個關鍵空白：

1.  目前最多的外源補充NAD+實驗數(shù)據(jù)都是基于動物實驗的，由于在動物中的作用機制與人體中的作用機制是不盡相同的，以往數(shù)據(jù)表明，通過動物實驗的產(chǎn)品有一半在人體實驗中會失敗。

2.  NAD+對于各種疾病的治療效果，和對健康的整體增益效果究竟是通過何種具體機制實現(xiàn)的；NAD+代謝流程中依然有大量的關鍵信息缺失。

3.  NAD+及其前體物質的最適使用濃度因物種和組織不同而存在差異，且補充高濃度NAD+及其前體物質對細胞或機體具有不利影響。目前尚不明確NAD+及其前體物質在機體內的相互轉化效率，未來的研究除繼續(xù)著重探索NAD+在生物體內的作用靶點和調控機制外，還應闡明NAD+及其前體物質的藥代動力學，明確其在機體衰老的關鍵過程和區(qū)域中的最佳使用方案。

4.  純度及安全性問題。當前兩類主要合成方法中，化學合成法存在成本較高且產(chǎn)生手性化合物的問題，反應步驟較多、NMN得率低、產(chǎn)品純度低，而且用到大量的有機溶劑，對環(huán)境破壞嚴重；其中三氯氧磷還是比較危險的試劑。生物酶催化法因不含有機溶劑殘留，也不存在手性問題，且制備的NMN與機體內的同型，因而是一種較為綠色環(huán)保的制備方法。目前，生物催化法一般是以煙酰胺和磷酸核糖基焦磷酸為底物，在煙酰胺磷酸核糖轉移酶的催化下生成NMN。但是，NMN中磷酸根主要來源于ATP或PRPP等能量物質，這2種前體的市場價格較高，也導致該生物催化法的生產(chǎn)成本較高，嚴重制約了其應用和發(fā)展。

5.  作用機理和代謝機制的繼續(xù)深入研究?？诜﨨MN雖然可以緩解由于NAD+濃度衰減帶來的問題，但人體衰老不僅僅因為NAD+含量下降，還可能包括當前已知和未知的多種復雜因素，人的健康、壽命以及衰老的過程涉及很多因素，不會是某一種單一因素決定的，也不是服用某種產(chǎn)品就能改變衰老進程的。將NMN與“長生不老”概念結合進行肆無忌憚的宣傳，必然不適宜于這個產(chǎn)品未來的長遠發(fā)展。

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