導(dǎo)語：加班、倒班工作，頻繁地跨越時(shí)區(qū)，夜晚玩手機(jī)……越來越多人都面臨著生物鐘紊亂的困擾。11月25日，Science雜志推出了生物鐘特刊。用4篇綜述闡述了生物鐘與健康疾病、免疫系統(tǒng)、睡眠和神經(jīng)退行性疾病以及代謝的關(guān)系。

雄雞報(bào)曉，蜘蛛半夜結(jié)網(wǎng)，牽?；ㄔ谇宄块_放……自然界所有生物的生命活動(dòng)都存在節(jié)律現(xiàn)象，這就是我們常說的生物鐘。與地球24小時(shí)的光-暗周期保持同步對(duì)于生物維持健康的生理狀態(tài)至關(guān)重要。然而現(xiàn)代社會(huì)壓力使人類的作息時(shí)間不再嚴(yán)格遵循于體內(nèi)的生物鐘。加班、倒班工作，頻繁地跨越時(shí)區(qū)，夜晚玩手機(jī)……越來越多人都面臨著生物鐘紊亂的困擾。11月25日，Science雜志推出了生物鐘特刊。用4篇綜述闡述了生物鐘與健康疾病、免疫系統(tǒng)、睡眠和神經(jīng)退行性疾病以及代謝的關(guān)系。

生物鐘是如何產(chǎn)生的？

在哺乳動(dòng)物的大腦中有一個(gè)生物節(jié)律的起搏器，它位于下丘腦視交叉上核（SCN）。SCN就像一個(gè)總司令，根據(jù)自然界光-暗周期調(diào)控生理和活動(dòng)節(jié)律，并能通過激素和神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)外周生物鐘。SCN 被切除之后，動(dòng)物活動(dòng)和進(jìn)食規(guī)律將完全被打亂。

生物節(jié)律的產(chǎn)生及維持是一系列與生物鐘相關(guān)的基因調(diào)控的結(jié)果。這些鐘基因包括：BMAL，CLOCK，PER，CRY， REV-ERB-α，ROR-β等。其中，核心鐘基因BMAL1-CLOCK形成的異二聚體與PER和CRY及一系列鐘控基因（clock-controlled genes，CCGs）上的E-box元件結(jié)合，啟動(dòng)這些基因的轉(zhuǎn)錄。隨著PER和CRY蛋白表達(dá)逐漸增多，它們將進(jìn)入細(xì)胞核中，抑制異二聚體的作用。因此，細(xì)胞中 PER和 CRY 的蛋白合成開始減少。如此循環(huán)，使基因的轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)出24h的振蕩周期。除這個(gè)負(fù)反饋環(huán)路之外，CLOCK和BMAL1蛋白質(zhì)也調(diào)節(jié)核受體REV-ERB-α和ROR-β的表達(dá)，后者又可反過來抑制或激活BMAL1的轉(zhuǎn)錄。在SCN之外， CLOCK的同源物NPAS2也可與BMAL1形成異二聚體，調(diào)控鐘控基因的表達(dá)。

圖片來源：參考文獻(xiàn)4

1生物鐘與健康和疾病

Circadian time signatures of fitness and disease

哺乳動(dòng)物的生物鐘包括位于SCN的中樞生物鐘（central clock）以及外周組織生物鐘（peripheral clock）。在大腦中，生物鐘不僅調(diào)控著我們睡眠-覺醒周期，也調(diào)節(jié)著諸多行為，包括學(xué)習(xí)、獎(jiǎng)賞和神經(jīng)發(fā)生。外周生物鐘受到中樞生物鐘調(diào)控，同時(shí)也受進(jìn)食、溫度等因素的影響。衰老、輪班工作，時(shí)差，營養(yǎng)過剩，肥胖或癌癥等原因可能會(huì)導(dǎo)致外周生物鐘與中樞生物鐘不同步。晝夜節(jié)律及睡眠紊亂與代謝綜合征、肥胖、糖尿病、自身免疫和癌癥等疾病密切相關(guān)。

在本篇綜述中，作者闡述了在基因組動(dòng)力學(xué)水平上晝夜節(jié)律對(duì)機(jī)體生理活動(dòng)調(diào)控的研究進(jìn)展，以及遵循或擾亂生物節(jié)律對(duì)機(jī)體健康所產(chǎn)生的影響。

生物節(jié)律和疾病的關(guān)聯(lián) 圖片來源：參考文獻(xiàn)1

2生物鐘與免疫

Immunity around the clock

免疫是一把雙刃劍，它雖然可抵御病原體侵?jǐn)_和有害物質(zhì)的刺激，但過度激活的免疫系統(tǒng)將對(duì)宿主造成傷害，甚至導(dǎo)致死亡。由于許多免疫參數(shù)都隨著一天的時(shí)間出現(xiàn)節(jié)律性地振蕩，生物鐘已經(jīng)成為避免免疫系統(tǒng)過度激活的“閘門”，在保護(hù)機(jī)體健康中扮演著重要角色。外界環(huán)境和免疫細(xì)胞內(nèi)在的生物振蕩相互作用，共同優(yōu)化著機(jī)體的免疫反應(yīng)。

在這篇綜述中，作者對(duì)生物振蕩如何限制免疫系統(tǒng)及免疫反應(yīng)以增強(qiáng)機(jī)體健康進(jìn)行了闡述。重點(diǎn)討論了生物節(jié)律對(duì)免疫反應(yīng)的“閘門”作用；免疫反應(yīng)的生物振蕩如何產(chǎn)生及維持；免疫細(xì)胞中的生物振蕩。更好地理解細(xì)胞生物鐘如何控制免疫反應(yīng)有助于慢性炎癥和免疫失調(diào)等疾病中時(shí)間治療學(xué)的發(fā)展。

生物鐘對(duì)免疫系統(tǒng)的“閘門”作用。圖片來源：參考文獻(xiàn)2

3生物鐘與睡眠和神經(jīng)退行性疾病

Mechanisms linking circadian clocks,sleep, and neurodegeneration

生物節(jié)律及睡眠周期的紊亂往往隨著衰老出現(xiàn)，嚴(yán)重危害著人類的健康。許多研究表明，節(jié)律及睡眠紊亂不僅是多種神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀，還會(huì)推動(dòng)著這些疾病早期的進(jìn)展。

在這篇綜述中，作者闡述了生物節(jié)律紊亂及失眠與神經(jīng)退行性疾病在細(xì)胞及分子機(jī)制上的關(guān)聯(lián)，其中重點(diǎn)闡述了阿爾茨海默病。此外，作者還考察了中央和外周生物節(jié)律的相互作用，生物鐘基因功能及睡眠在維持大腦穩(wěn)態(tài)中的作用，并闡述了潛在的治療意義。生物鐘和睡眠可以影響神經(jīng)退行性疾病的一些關(guān)鍵過程，這意味著調(diào)控這一系統(tǒng)可以促進(jìn)更加健康的大腦老化。

阿爾茨海默病中，失眠、β-淀粉樣蛋白與神經(jīng)變性之間的關(guān)聯(lián)。圖片來源：參考文獻(xiàn)3

4生物鐘與代謝

Circadian physiology of metabolism

除了自然界的光-暗周期變化，進(jìn)食也是一個(gè)重要的授時(shí)因子。生物體內(nèi)很多器官生理功能的運(yùn)行需要進(jìn)食喝水的信號(hào)刺激。因此，對(duì)于動(dòng)物來說，“什么時(shí)候吃”和“吃什么”同樣重要。同時(shí)，生物節(jié)律也控制著機(jī)體的代謝過程，與器官吸收營養(yǎng)、動(dòng)員營養(yǎng)及處理代謝垃圾有關(guān)的一系列基因都受到節(jié)律調(diào)控。規(guī)律的飲食及禁食對(duì)于維持正常的生物節(jié)律十分重要，而頻繁擾亂日?；顒?dòng)-休息及飲食-禁食節(jié)律或利用基因工程破壞實(shí)驗(yàn)小鼠的生物鐘基因，都將導(dǎo)致代謝疾病。

在這篇綜述中，作者闡述了代謝通路、代謝產(chǎn)物與生物鐘系統(tǒng)的相互作用，以及光、攝食、環(huán)境溫度等授時(shí)因子對(duì)睡眠和代謝的影響。理解生物節(jié)律與代謝相互作用機(jī)制有助于人們選擇一個(gè)更健康的生活方式，并為代謝疾病尋求更佳的治療方法。

生物節(jié)律調(diào)控代謝途徑及代謝途徑影響生物鐘的實(shí)例。圖片來源：參考文獻(xiàn)4

結(jié)語

本杰明?富蘭克林曾說“早睡早起使人健康、富裕又聰明?！睙o數(shù)的研究證明，這句格言確實(shí)有科學(xué)道理。遵循自然界的晝夜節(jié)律有益人們身心健康。但是，現(xiàn)代人類的生活方式使人們不得不常常面臨著生物節(jié)律紊亂的亞健康狀態(tài)。長期失眠、倒時(shí)差、夜班加重了抑郁癥、癌癥、認(rèn)知障礙、糖尿病等一系列疾病的風(fēng)險(xiǎn)。理解生物鐘的重要性及其生理機(jī)制不僅幫助我們調(diào)整生活作息，提升健康狀況，同時(shí)也利于時(shí)間治療學(xué)的發(fā)展，使臨床治療能達(dá)到更加理想的治療效果。

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