2019-09-06 兮 BioArt

“窈窕淑女，君子好逑” ，越來越多的現(xiàn)代女性在尋求魔鬼身材速成法。每個胖子都是個潛力股，“管住嘴，邁開腿”目前被認為是最科學的減肥和預防糖尿病的療法。但是，現(xiàn)代美食的誘惑和長期堅持運動的艱辛阻礙了減肥的步伐。目前，雖然各種減肥瘦身產品充斥于電視和網絡中，但是效果不佳且副作用很大。尋找有效的抗肥胖與預防糖尿病的新型的療法目前不僅是普通人的目標，也是各國科研工作者的重中之重。

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開發(fā)新型的抗肥胖療法自然不可避免的涉及到脂肪細胞。20多年以前，脂肪細胞被認為是簡單的能量存儲器：當攝入的能量超過機體需要的能量時，過剩的能量以脂滴的形式存儲在脂肪細胞中，然而，當機體的能量供應不足的時候，脂肪細胞以脂解（lipolysis）的方式釋放能量供機體使用。脂肪細胞分泌的瘦素（leptin）和脂連素（adiponectin）的發(fā)現(xiàn)從根本上改變了人們對脂肪細胞的認識，奠定了脂肪細胞作為一種新型的內分泌器官，一舉確立了脂肪細胞在代謝研究中舉足輕重的歷史地位，掀起了脂肪細胞研究的熱潮。

瘦素被認為是內分泌研究史上里程碑樣的發(fā)現(xiàn)。瘦素主要是由脂肪細胞分泌的，在脂肪細胞中敲除瘦素，在血液中，幾乎檢測不到瘦素水平，說明血液中的瘦素的來源是由脂肪細胞分泌的。脂肪細胞中分泌的瘦素，釋放到血液中，然后通過血液運輸，穿過血腦屏障，進入到下丘腦中，然后結合瘦素的受體，引起瘦素信號通路的變化，調控一系列的機體反應。目前研究發(fā)現(xiàn)，瘦素的主要功能是降低食欲和增加能量的消耗。這兩項顯著的功能正好符合“少吃多運動”的健康養(yǎng)生觀念，也正因為此，瘦素一度被認為是肥胖的“克星”和胖子的福音。然而，提高體內瘦素水平的“瘦素療法”并沒有在臨床試驗中取得任何令人振奮的結果，因為絕大多數(shù)的胖子體內并不缺少瘦素，而且有過高的瘦素。由此產生了“瘦素抵抗”的概念。如何在肥胖人群中重塑瘦素的敏感性是目前一個研究熱點。

2019年9月5日，西南醫(yī)學研究中心的Philipp Scherer教授帶領其團隊成員（第一作者為趙善剛博士）在Cell Metabolism雜志上在線發(fā)表了題為 Partial Leptin Reduction as anInsulin Sensitization and Weight Loss Strategy的研究論文，揭示了通過在肥胖小鼠中降低瘦素水平從而提高瘦素敏感性的新機制，并提出結合瘦素的單克隆抗體可能成為新的減脂和糖尿病治療的靶向藥物。

在本文中，利用轉基因小鼠模型，研究者人為的提高肥胖小鼠體內瘦素的水平，然后發(fā)現(xiàn)過高的瘦素水平使得原本肥胖的小鼠變得更加肥胖，隨之各項代謝指標變差，說明在肥胖的條件下，提高瘦素水平“百害而無一利”。這對當前流行的“瘦素療法”治療肥胖的假說予以部分否定。這一實驗結果也為降低瘦素水平，改善瘦素抵抗提供了一定的理論依據(jù)。

既然提高瘦素導致肥胖小鼠更加肥胖，那么，在肥胖的小鼠中降低瘦素會發(fā)生什么？目前還沒有任何的研究探討過這一問題。為了解開這個謎底，該論文的第一作者趙善剛博士用了兩種不同的脂肪細胞特異性誘導敲除瘦素基因鼠。然后驚奇的發(fā)現(xiàn)，部分降低瘦素的水平能夠減緩小鼠變肥胖的速度，而且敲除鼠保持了更好的瘦素敏感性，提高了各項代謝指標。然后，研究者進一步用瘦素的單克隆抗體驗證了這一結果，在肥胖的小鼠中注射單克隆抗體后，老鼠顯著地降低了進食量，體重降低，各項代謝指標變好。根據(jù)這些觀察結果，Philipp Scherer 團隊提出了“降低瘦素抗肥胖”的新觀點，這一新觀點對以后的瘦素領域的研究提供了額外的視角。

“降低瘦素抗肥胖”看似是“天方夜譚”的說法，跟主流媒體的認知大相庭徑。據(jù)該論文的第一作者趙善剛博士說：“其實最開始的時候，我們也非常懷疑我們得到的實驗數(shù)據(jù)是不是正確，我們觀察到的東西是不是由某些未知的副作用引起，直到我們用不同的小鼠模型驗證得到相似的實驗結果，我們才對觀察到的“違背常理”的結果給予很大的肯定?！?/p>

其實，該論文并沒有簡單的否定瘦素的作用，在該篇研究論文中，當研究者在瘦素敏感性較高的小鼠中降低瘦素水平時，小鼠也出現(xiàn)了進食增加和體重變重的現(xiàn)象，充分肯定了主流媒體認定的瘦素的功能。“降低瘦素抗肥胖”只適用于較高瘦素水平和瘦素抵抗的情況。另外，這篇論文主要反映出“過猶不及”的道理：太高的瘦素水平引起肥胖，太低或者缺少瘦素也引起肥胖。所以保持“適度”的瘦素才是解決一切問題的關鍵。什么才是最適合的瘦素水平，該論文作者并沒有給出一個合適的界定，另外，該論文提出了降低瘦素可以增強瘦素的敏感性，但是并沒有給出具體的分子機制，這一問題會在后續(xù)的研究中繼續(xù)探討。

據(jù)悉，該研究由西南研究中心Phillipp Scherer教授指導完成，西南醫(yī)學研究中心的Joel Elmquist團隊對本課題的完成提供了大力支持，另外，UT 健康中心的Zhiqiang An團隊提供了瘦素單克隆抗體的制備和后期的小鼠實驗指導。此外，這周剛剛在休斯頓貝勒醫(yī)學院入職的朱毅教授和天津醫(yī)科大學的李娜博士提供了大量的實驗支持。

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網址: Cell Metab：打破常規(guī)認知！趙善剛博士等提出 “降低瘦素抗肥胖”新觀念 http://www.gysdgmq.cn/newsview508630.html