2019-09-06 兮 BioArt

“窈窕淑女，君子好逑” ，越來越多的現(xiàn)代女性在尋求魔鬼身材速成法。每個(gè)胖子都是個(gè)潛力股，“管住嘴，邁開腿”目前被認(rèn)為是最科學(xué)的減肥和預(yù)防糖尿病的療法。但是，現(xiàn)代美食的誘惑和長(zhǎng)期堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)的艱辛阻礙了減肥的步伐。目前，雖然各種減肥瘦身產(chǎn)品充斥于電視和網(wǎng)絡(luò)中，但是效果不佳且副作用很大。尋找有效的抗肥胖與預(yù)防糖尿病的新型的療法目前不僅是普通人的目標(biāo)，也是各國(guó)科研工作者的重中之重。

“窈窕淑女，君子好逑” ，越來越多的現(xiàn)代女性在尋求魔鬼身材速成法。每個(gè)胖子都是個(gè)潛力股，“管住嘴，邁開腿”目前被認(rèn)為是最科學(xué)的減肥和預(yù)防糖尿病的療法。但是，現(xiàn)代美食的誘惑和長(zhǎng)期堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)的艱辛阻礙了減肥的步伐。目前，雖然各種減肥瘦身產(chǎn)品充斥于電視和網(wǎng)絡(luò)中，但是效果不佳且副作用很大。尋找有效的抗肥胖與預(yù)防糖尿病的新型的療法目前不僅是普通人的目標(biāo)，也是各國(guó)科研工作者的重中之重。

開發(fā)新型的抗肥胖療法自然不可避免的涉及到脂肪細(xì)胞。20多年以前，脂肪細(xì)胞被認(rèn)為是簡(jiǎn)單的能量存儲(chǔ)器：當(dāng)攝入的能量超過機(jī)體需要的能量時(shí)，過剩的能量以脂滴的形式存儲(chǔ)在脂肪細(xì)胞中，然而，當(dāng)機(jī)體的能量供應(yīng)不足的時(shí)候，脂肪細(xì)胞以脂解（lipolysis）的方式釋放能量供機(jī)體使用。脂肪細(xì)胞分泌的瘦素（leptin）和脂連素（adiponectin）的發(fā)現(xiàn)從根本上改變了人們對(duì)脂肪細(xì)胞的認(rèn)識(shí)，奠定了脂肪細(xì)胞作為一種新型的內(nèi)分泌器官，一舉確立了脂肪細(xì)胞在代謝研究中舉足輕重的歷史地位，掀起了脂肪細(xì)胞研究的熱潮。

瘦素被認(rèn)為是內(nèi)分泌研究史上里程碑樣的發(fā)現(xiàn)。瘦素主要是由脂肪細(xì)胞分泌的，在脂肪細(xì)胞中敲除瘦素，在血液中，幾乎檢測(cè)不到瘦素水平，說明血液中的瘦素的來源是由脂肪細(xì)胞分泌的。脂肪細(xì)胞中分泌的瘦素，釋放到血液中，然后通過血液運(yùn)輸，穿過血腦屏障，進(jìn)入到下丘腦中，然后結(jié)合瘦素的受體，引起瘦素信號(hào)通路的變化，調(diào)控一系列的機(jī)體反應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)，瘦素的主要功能是降低食欲和增加能量的消耗。這兩項(xiàng)顯著的功能正好符合“少吃多運(yùn)動(dòng)”的健康養(yǎng)生觀念，也正因?yàn)榇?，瘦素一度被認(rèn)為是肥胖的“克星”和胖子的福音。然而，提高體內(nèi)瘦素水平的“瘦素療法”并沒有在臨床試驗(yàn)中取得任何令人振奮的結(jié)果，因?yàn)榻^大多數(shù)的胖子體內(nèi)并不缺少瘦素，而且有過高的瘦素。由此產(chǎn)生了“瘦素抵抗”的概念。如何在肥胖人群中重塑瘦素的敏感性是目前一個(gè)研究熱點(diǎn)。

2019年9月5日，西南醫(yī)學(xué)研究中心的Philipp Scherer教授帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)成員（第一作者為趙善剛博士）在Cell Metabolism雜志上在線發(fā)表了題為 Partial Leptin Reduction as anInsulin Sensitization and Weight Loss Strategy的研究論文，揭示了通過在肥胖小鼠中降低瘦素水平從而提高瘦素敏感性的新機(jī)制，并提出結(jié)合瘦素的單克隆抗體可能成為新的減脂和糖尿病治療的靶向藥物。

在本文中，利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，研究者人為的提高肥胖小鼠體內(nèi)瘦素的水平，然后發(fā)現(xiàn)過高的瘦素水平使得原本肥胖的小鼠變得更加肥胖，隨之各項(xiàng)代謝指標(biāo)變差，說明在肥胖的條件下，提高瘦素水平“百害而無一利”。這對(duì)當(dāng)前流行的“瘦素療法”治療肥胖的假說予以部分否定。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果也為降低瘦素水平，改善瘦素抵抗提供了一定的理論依據(jù)。

既然提高瘦素導(dǎo)致肥胖小鼠更加肥胖，那么，在肥胖的小鼠中降低瘦素會(huì)發(fā)生什么？目前還沒有任何的研究探討過這一問題。為了解開這個(gè)謎底，該論文的第一作者趙善剛博士用了兩種不同的脂肪細(xì)胞特異性誘導(dǎo)敲除瘦素基因鼠。然后驚奇的發(fā)現(xiàn)，部分降低瘦素的水平能夠減緩小鼠變肥胖的速度，而且敲除鼠保持了更好的瘦素敏感性，提高了各項(xiàng)代謝指標(biāo)。然后，研究者進(jìn)一步用瘦素的單克隆抗體驗(yàn)證了這一結(jié)果，在肥胖的小鼠中注射單克隆抗體后，老鼠顯著地降低了進(jìn)食量，體重降低，各項(xiàng)代謝指標(biāo)變好。根據(jù)這些觀察結(jié)果，Philipp Scherer 團(tuán)隊(duì)提出了“降低瘦素抗肥胖”的新觀點(diǎn)，這一新觀點(diǎn)對(duì)以后的瘦素領(lǐng)域的研究提供了額外的視角。

“降低瘦素抗肥胖”看似是“天方夜譚”的說法，跟主流媒體的認(rèn)知大相庭徑。據(jù)該論文的第一作者趙善剛博士說：“其實(shí)最開始的時(shí)候，我們也非常懷疑我們得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是不是正確，我們觀察到的東西是不是由某些未知的副作用引起，直到我們用不同的小鼠模型驗(yàn)證得到相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們才對(duì)觀察到的“違背常理”的結(jié)果給予很大的肯定。”

其實(shí)，該論文并沒有簡(jiǎn)單的否定瘦素的作用，在該篇研究論文中，當(dāng)研究者在瘦素敏感性較高的小鼠中降低瘦素水平時(shí)，小鼠也出現(xiàn)了進(jìn)食增加和體重變重的現(xiàn)象，充分肯定了主流媒體認(rèn)定的瘦素的功能。“降低瘦素抗肥胖”只適用于較高瘦素水平和瘦素抵抗的情況。另外，這篇論文主要反映出“過猶不及”的道理：太高的瘦素水平引起肥胖，太低或者缺少瘦素也引起肥胖。所以保持“適度”的瘦素才是解決一切問題的關(guān)鍵。什么才是最適合的瘦素水平，該論文作者并沒有給出一個(gè)合適的界定，另外，該論文提出了降低瘦素可以增強(qiáng)瘦素的敏感性，但是并沒有給出具體的分子機(jī)制，這一問題會(huì)在后續(xù)的研究中繼續(xù)探討。

據(jù)悉，該研究由西南研究中心Phillipp Scherer教授指導(dǎo)完成，西南醫(yī)學(xué)研究中心的Joel Elmquist團(tuán)隊(duì)對(duì)本課題的完成提供了大力支持，另外，UT 健康中心的Zhiqiang An團(tuán)隊(duì)提供了瘦素單克隆抗體的制備和后期的小鼠實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)。此外，這周剛剛在休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院入職的朱毅教授和天津醫(yī)科大學(xué)的李娜博士提供了大量的實(shí)驗(yàn)支持。

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