Klotho基因是根據(jù)傳說中掌握人生命線的希臘女神命名的，它與哺乳動(dòng)物的抗衰老作用相關(guān)。Kl基因的產(chǎn)物即Kl蛋白能增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧化脅迫的抗性，從而起到延長(zhǎng)壽命的作用。此外，越來越多的證據(jù)表明Kl表達(dá)的增加可能對(duì)年齡相關(guān)疾病如動(dòng)脈硬化和糖尿病的治療有益。因此，Kl蛋白可能對(duì)開發(fā)抗衰老藥物有潛在的作用，誘導(dǎo)Kl可能是老年相關(guān)疾病發(fā)病的有效治療策略。

Kl表達(dá)水平隨著老化而成比例地下降，但是減少的分子機(jī)制在很大程度上是未知的，在老齡的恒河猴中發(fā)現(xiàn)Kl CpG島上DNA甲基化的增加。有研究報(bào)道了幾種轉(zhuǎn)錄因子和小分子能夠作為Kl誘導(dǎo)物，維生素D受體（VDR），Egr1（早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白1）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是klotho轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子，Klotho表達(dá)可以由雷帕霉素，25-OH維生素D和他汀類抑制劑HMG-CoA還原酶誘導(dǎo)。

為了尋找KL誘導(dǎo)的分子機(jī)制，研究人員研究了結(jié)合Kl基因的啟動(dòng)子/增強(qiáng)子序列的小分子和轉(zhuǎn)錄因子。發(fā)現(xiàn)了用小分子"化合物H"（ N-(2-chlorophenyl)-1H-indole-3-caboxamide）誘導(dǎo)Kl表達(dá)的新型分子機(jī)制。化合物H通過Kl基因的CpG島中的去甲基化增加了Kl的表達(dá)，并且去甲基化是通過激活去甲基化酶而不是抑制甲基化酶來實(shí)現(xiàn)的。由于去甲基化，化合物H增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子Pax4和Kid3與Kl基因啟動(dòng)子的結(jié)合，Pax4和Kid3分別調(diào)節(jié)Kl啟動(dòng)子活性的陽(yáng)性和陰性。

研究結(jié)果表明，去甲基化是介導(dǎo)化合物H誘導(dǎo)的Kl表達(dá)的重要分子機(jī)制，有必要進(jìn)一步的調(diào)查以確定化合物H是否將體內(nèi)的Kl基因脫甲基化，以及Kl是否可以作為抑制或延緩年齡相關(guān)疾病發(fā)病的治療劑。

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網(wǎng)址: Oncotarget：小分子“化合物H”誘導(dǎo)抗衰老基因Klotho的表達(dá)！ http://www.gysdgmq.cn/newsview548195.html