伴隨著衰老過程，機體內(nèi)維持生理平衡所需能量的儲存和消耗機制產(chǎn)生異常，因此衰老的許多標志都與不利的代謝變化有關(guān)【1-4】。代謝的紊亂可以加速衰老，而促進機體代謝的干預措施可以延長人類的壽命【2,5】。這些發(fā)現(xiàn)很好的總結(jié)了整體水平上衰老與代謝的聯(lián)系，但是在個體水平，由于個體之間的衰老速率不同，這就導致同齡人在健康方面存在著明顯的差異，有些人相對而言較為“虛弱”【6】。目前的觀點認為虛弱是一種與年齡相關(guān)的健康狀態(tài)，虛弱者面臨更高的不良健康結(jié)果風險。對于虛弱的識別和量化已經(jīng)取得了重大進展，人們對于虛弱與代謝之間的聯(lián)系越來越感興趣。

近日，來自加拿大戴爾豪斯大學的Susan E. Howlett在Cell Metabolism上發(fā)表了觀點類綜述The intersection of frailty and metabolism。作者總結(jié)了虛弱的檢測方法，導致身體虛弱的潛在因素以及代謝后果，同時探討了虛弱程度如何影響代謝性疾病的發(fā)病風險。通過對臨床研究中有助于減輕虛弱的代謝干預措施進行分析和探討，作者提出了創(chuàng)新干預策略的可能性——保持年輕代謝可能會減緩老年人體弱的發(fā)展。

1. 量化虛弱程度

在量化虛弱程度時，有兩種方法占據(jù)主導地位，分別是虛弱表型和虛弱指數(shù)。

1.1 虛弱表型

該概念認為虛弱是一種臨床綜合癥，其特點是身體機能出現(xiàn)明顯的衰退跡象，評估指標為：（1）無意的體重減輕；（2）握力降低；（3）行進速度緩慢；（4）耐力差 / 能量低；（5）體力活動減少。當出現(xiàn)上述3種及以上明顯的衰退時就被認為是虛弱者。虛弱表型與老年人疾病、跌倒、住院、殘疾和死亡的增加密切相關(guān)。

1.2 虛弱指數(shù)

虛弱指數(shù)是基于潛在的健康缺陷，包括癥狀、功能障礙、實驗室異常和疾病。用個人存在的缺陷數(shù)量除以納入考慮范圍的缺陷總數(shù)，數(shù)值越接近1虛弱程度越嚴重。虛弱指數(shù)得分高的老年人可以預測疾病的嚴重程度和死亡率。

2. 虛弱的代謝因素和后果

2.1 飲食因素與虛弱

研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不足與虛弱之間存在的必然的聯(lián)系，營養(yǎng)不良導致肌肉流失、肌肉疏松癥、體重減輕和體力活動減少，進一步導致功能減退和更嚴重的營養(yǎng)不良，這種現(xiàn)象被稱為“虛弱循環(huán)”。雖然目前還不清楚這些因素哪一個最先出現(xiàn)，也不清楚周期從哪里開始，但自2001年以來，對來自不同地區(qū)的老年人隊列進行大規(guī)模研究已經(jīng)證明了營養(yǎng)攝入不足與虛弱之間的關(guān)系。另一方面，營養(yǎng)過剩和肥胖也與虛弱風險增加有關(guān)，這種風險的增加與高體脂有關(guān)。值得注意的是，營養(yǎng)不良和過剩的人群都具有骨骼肌含量低的現(xiàn)象，說明肌肉含量與虛弱風險之間存在著一致的聯(lián)系。

2.2 代謝失調(diào)與虛弱

衰老導致的代謝失調(diào)包括營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、衰老和菌群失調(diào)。虛弱者存在著一些特定的代謝失調(diào)特征，例如：（1）能量代謝尤其是蛋白質(zhì)代謝在虛弱者中受到明顯影響；（2）有幾種營養(yǎng)傳感途徑被認為與衰老過程中的虛弱有關(guān)；（3）虛弱者的血糖-胰島素動態(tài)也會發(fā)生變化。雖然有不少研究發(fā)現(xiàn)了代謝失調(diào)與虛弱之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，但是對于相應(yīng)的分子機制仍有待進一步的闡明。

2.3 虛弱的代謝組學研究

最近，越來越多的人開始利用代謝組學手段描述與虛弱相關(guān)的代謝物變化和特征。這種方法能夠確定虛弱的特定代謝標志物，有助于提供數(shù)據(jù)證明在虛弱中出現(xiàn)代謝失調(diào)或變化的特定代謝途徑和系統(tǒng)。許多代謝組學研究都發(fā)現(xiàn)氨基酸與虛弱之間存在關(guān)聯(lián)，尤其是色氨酸經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)與虛弱有關(guān)。除了氨基酸，還有其他代謝標志物也被認為與虛弱有關(guān)，例如糖酵解和三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物、神經(jīng)遞質(zhì)、肌酐和幾種脂蛋白脂質(zhì)等。

3. 慢性代謝性疾病與虛弱之間的關(guān)系

鑒于虛弱與代謝之間的密切聯(lián)系，人們對于代謝性疾病與老年人虛弱之間的關(guān)系越來越感興趣。慢性代謝綜合征（MetS）和虛弱的關(guān)系尤其受到特別關(guān)注，MetS是一組代謝失調(diào)，中央肥胖、空腹高血糖、高血壓、甘油三酯升高和高密度脂蛋白膽固醇水平低。研究發(fā)現(xiàn)，MetS與老年人虛弱之間的關(guān)系非常復雜，MetS的單個代謝失調(diào)都會增加老年人的虛弱程度，但是對于高齡（>80歲）的人群，MetS的代謝失調(diào)與虛弱之間的關(guān)系相對較弱，甚至沒有必然的聯(lián)系。除了年齡會影響MetS與虛弱之間的聯(lián)系，性別可能也是一個重要因素。在任何的年齡段，老年女性的虛弱評分都要高于男性。雖然目前的研究仍然有限，人們?nèi)匀荒馨l(fā)現(xiàn)MetS與虛弱之間的關(guān)系在女性中比男性中更緊密。

MetS可以增加老年人的虛弱風險，那么虛弱是否會讓老年人更易換上MetS呢？其實，MetS導致身體虛弱，而身體虛弱也會為MetS的發(fā)展創(chuàng)造條件。氧化應(yīng)激增加、慢性炎癥、肌肉流失、胰島素-葡萄糖動態(tài)變化以及心血管疾病都與MetS和虛弱的發(fā)病機制相關(guān)。

4. 代謝干預對改善人體虛弱癥狀的影響

許多代謝因素，包括營養(yǎng)不良、能量生成障礙和其他生活方式因素都是導致虛弱的原因。同樣的，虛弱會對代謝產(chǎn)生不利影響，反過來又加劇原有的虛弱，形成惡性循環(huán)。因此，臨床研究期望利用改善代謝功能來減輕虛弱的干預措施，大多數(shù)的方案是通過調(diào)整飲食或輔以運動。作者在此對部分研究策略進行了總結(jié)。

4.1 對代謝不健康者進行虛弱干預

一些研究調(diào)查了改善代謝健康的干預措施是否可以減輕代謝不健康老年人的虛弱。肥胖老年人的飲食和體育運動可以減輕體重、胰島素抵抗指標和炎癥，但對虛弱表型沒有改善，這一發(fā)現(xiàn)在多個研究中都得到證實。但是當使用虛弱指數(shù)量化虛弱程度時，卻得出了完全不同的結(jié)果。針對患有2型糖尿病的肥胖/超重老年人隨機的一項為期10年的低熱量攝入加增加體育鍛煉計劃，其虛弱評分遠低于對照組。因此，虛弱表型可能不適合用于測量代謝不健康老年人的虛弱程度，虛弱指數(shù)可以捕捉到許多不同系統(tǒng)的健康缺陷，可能更適合檢測長期多領(lǐng)域干預措施對這一人群虛弱狀況的影響。

4.2 虛弱老年人的蛋白質(zhì)補充

前面介紹到虛弱與骨骼肌減少以及蛋白質(zhì)和氨基酸代謝的變化有關(guān)。針對這些不足，有研究探究了蛋白質(zhì)補充劑在運動或不運動的情況下對老年人虛弱的影響。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)補充劑對有虛弱或營養(yǎng)不良風險的老年人的反應(yīng)良好，能在一定時間內(nèi)降低虛弱表型評分。另一項研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)補充劑和阻力運動訓練相結(jié)合，可以降低虛弱評分，這種效果在女性老年人中最為顯著。因此，對于有營養(yǎng)缺乏風險的年老體弱者來說，補充蛋白質(zhì)加上運動可以減輕虛弱。

4.3 減輕臨床虛弱的其他代謝干預措施

其他代謝干預措施也有被研究，例如，L-carnitine有助于將長鏈脂肪酸輸送到線粒體，從而刺激β-氧化增加能量的產(chǎn)生。有趣的是，L-carnitine補充劑能降低虛弱指數(shù)評分，增加老年人的握力，但對同一人的虛弱表型評分沒有效果。此外，黃酮補充劑也可以降低虛弱受試者的表型評分。這些研究都存在一個不足，他們都沒有將運動訓練相結(jié)合，如果能在添加這些補充劑時輔以體育運動，對于臨床研究將更有意義。其他能改善代謝的營養(yǎng)補充劑也顯示出治療虛弱的前景，因此也有必要開展更多的研究。

5. 對影響虛弱的干預措施進行臨床前（動物）研究

將臨床虛弱表型和虛弱指數(shù)應(yīng)用于動物模型，是研究虛弱與代謝之間聯(lián)系的重要方向?，F(xiàn)如今，已經(jīng)有非常多的研究成功在小鼠上建立合適的研究模型，虛弱表型和虛弱指數(shù)兩種工具都在小鼠模型中得到應(yīng)用。

5.1 針對代謝和減輕動物虛弱的飲食干預措施

大多數(shù)針對代謝失調(diào)的研究都采用了調(diào)整飲食的方法，以探索對動物模型虛弱的影響。臨床前研究允許在受控環(huán)境中對飲食因素進行更多的改變，以研究其機制并了解不同的治療方案對動物虛弱是有益的還是有害的。目前的研究包括了卡路里限制、蛋白質(zhì)限制、生酮飲食和其他飲食調(diào)整。（1）限制卡路里攝入可減輕虛弱，但在較年輕時就開始采取這種干預更加有效，尤其是對雌性動物；而在晚期限制卡路里攝入可能會加劇虛弱，因為這種干預可能會導致老年動物營養(yǎng)不足。（2）限制蛋氨酸或組氨酸對男性的代謝更有益，但無論性別如何，這些干預措施對晚期的虛弱都沒有影響。（3）生酮飲食可以改善代謝健康，但似乎不會減輕虛弱。（4）α-酮戊二酸是一種很有前景的干預措施，有可能改善老年人的健康狀況并減輕他們的虛弱感。總之，越來越多的人認為，一些旨在改善代謝的飲食干預措施可以減輕動物模型的虛弱發(fā)展。

5.2 加劇動物虛弱的代謝干預措施

由于促進健康代謝的干預措施可以減輕虛弱程度，因此不利的代謝變化可能會加劇小鼠的虛弱。例如高脂、高糖、低纖維的飲食可以增加雄性小鼠的虛弱評分，即使在年輕小鼠中也是如此，而對雌性小鼠沒有影響。這表明，代謝不健康的飲食會增加雄性小鼠的虛弱程度，而雌性小鼠可能對高脂肪飲食對虛弱程度的影響有抵抗力。此外，還有人研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦中mTORC信號的缺失導致體重增加、葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損，并最終導致兒童時期體質(zhì)變得虛弱。

5.3 藥物/遺傳干預措施改善動物代謝和虛弱程度

模仿卡路里和飲食限制的有益代謝的藥物干預措施可能有助于單獨或與生活方式干預結(jié)合來對抗虛弱。除了藥物干預，還有研究探討了遺傳干預對小鼠虛弱的影響。瞬時表達Yamanaka因子Oct4、Sox2和Klf4對部分表觀遺傳學重編程可以鑒定高齡雄性小鼠的虛弱評分并延長壽命。這表明部分重編程可能是未來干預衰老中虛弱和代謝失調(diào)的一個有希望的重點領(lǐng)域。

6. 總結(jié)

本文總結(jié)了代謝與虛弱之間的顯著聯(lián)系，從虛弱時增加的單個代謝物水平，到可改善虛弱結(jié)果的代謝干預措施。虛弱會導致特定代謝途徑失調(diào)，包括氨基酸代謝和葡萄糖-胰島素動力學。飲食因素（包括營養(yǎng)過剩和營養(yǎng)不足）與虛弱密切相關(guān)，營養(yǎng)不良會加劇虛弱，而虛弱又會加劇營養(yǎng)不良，兩者循環(huán)往復。虛弱對代謝性疾病的影響也存在類似的正反饋循環(huán)，代謝綜合征會增加虛弱的風險，反之，虛弱也會增加與代謝綜合征相關(guān)的不良后果的風險。要了解這些關(guān)系的具體因果機制，并確定針對代謝失調(diào)或虛弱的最佳干預策略，還需要進行更多的研究。

作者認為研究干預措施對個人健康分子特征影響的新策略可能對治療虛弱方面有所幫助，個性化方法可能會對現(xiàn)有的干預措施起到補充作用，從而改善代謝健康，減輕老齡人口的虛弱狀況。同時，作者指出如果在年輕人中開始限制飲食，可能會預防虛弱，但如果在虛弱的老年人中開始限制飲食，則可能會加重而不是改善虛弱。而性別因素在考量各種干預措施的效果時也可能起著重要作用，不可忽視。總的來說，探索新的多領(lǐng)域干預措施以保持年輕的代謝水平，是臨床前機理研究和人體干預試驗的一個前景廣闊的領(lǐng)域。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.012

參考文獻

1. Lo ?pez-Ot? ?n, C., Galluzzi, L., Freije, J.M.P., Madeo, F., and Kroemer, G. (2016). Metabolic control of longevity. Cell166, 802–821.

2. Longo, V.D., and Anderson, R.M. (2022). Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell185, 1455–1470.

3. Lo ?pez-Ot? ?n, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M., and Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243–278.

4. Goh, J., Wong, E., Soh, J., Maier, A.B., and Kennedy, B.K. (2023). Targeting the molecular & cellular pillars of human aging with exercise. FEBS Journal 290, 649–668.

5. Palmer, A.K., and Jensen, M.D. (2022). Metabolic changes in aging humans: current evidence and therapeutic strategies. J. Clin. Invest.132, e158451.

6. Howlett, S.E., Rutenberg, A.D., and Rockwood, K. (2021). The degree of frailty as a translational measure of health in aging. Nat. Aging1, 651–665.

相關(guān)知識

Cell Met｜代謝健康肥胖與代謝不健康肥胖
Cell重磅綜述：定義長壽飲食，優(yōu)化人類壽命
王福俤/閔軍霞團隊綜述鐵代謝重塑免疫系統(tǒng)及調(diào)控炎性疾病研究進展
Nature Metabolism綜述：T細胞耗竭的代謝和表觀遺傳學調(diào)控
代謝健康肥胖：從流行病學、機制到臨床意義
Cell子刊：堅持這種輕斷食法，能保護肝臟和改善代謝
Cell Metabolism: NAD+代謝之概念演進
3.代謝與代謝的調(diào)控醫(yī)學PPT課件.ppt
膳食纖維怎樣影響代謝健康？18頁綜述一文講透
Cell揭秘：藥物與飲食交織下，腸道微生物的健康影響力

網(wǎng)址: Cell Metab綜述｜探討虛弱與代謝的聯(lián)系 http://www.gysdgmq.cn/newsview731144.html