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文｜追問NextQuestion

隨著人口老齡化進程的加快、生活競爭壓力的增加及環(huán)境因素的變化，腦功能性疾病（如阿爾茨海默癥、癲癇、抑郁癥等）已成為全球主要的致殘和致死原因之一，不僅給個人、家庭、社會帶來了沉重的負擔，其治療和機制研究也是巨大的科學難題。借助于神經(jīng)科學和生物醫(yī)學工程技術(shù)的進步，非侵入性神經(jīng)調(diào)控成為當前醫(yī)學發(fā)展最快的領域之一，全球已有數(shù)十萬腦功能性疾病患者從中獲益。

2023年8月18日，天橋腦科學研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）和哥倫比亞大學神經(jīng)技術(shù)中心（NTC）、多諾斯蒂亞國際物理中心（DIPC）聯(lián)合舉辦了在線學術(shù)會議NanoNeuro 2023。本次會議上，來自哈佛大學的Alvaro Pascual-Leone教授向大家介紹了非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的最新進展。

我們知道，機體正常的神經(jīng)環(huán)路是由電刺激和化學信號構(gòu)成的一個固有平衡系統(tǒng)，但疾病（包括先天性和后天性的因素）打破了這個平衡，導致認知、感覺或運動受損。非侵入性神經(jīng)調(diào)控又稱無創(chuàng)腦刺激（Noninvasive Brain Stimulation，NIBS），它采用非侵入性的技術(shù)，通過物理（電、磁、光、超聲等）或化學手段作用于大腦皮層，可逆性地調(diào)控大腦和神經(jīng)元的活動，恢復和重建神經(jīng)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，從而達到治療疾病的目的。

近年來，NIBS在臨床上已被批準用于治療難治性抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙、雙相情感障礙、孤獨癥、阿爾茨海默癥、帕金森病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要應用方式是經(jīng)顱磁刺激與經(jīng)顱電刺激。然而，由于沒有一個標準化的方案，現(xiàn)有的NIBS研究表明，針對不同患者的NIBS在刺激部位、頻率、強度、劑量和其他參數(shù)方面存在很大差異。由此，利用NIBS進行腦疾病精準治療的訴求也應運而生。

注：

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是將一絕緣線圈放在大腦特定部位的頭皮上，當圍繞線圈的電流通過時，產(chǎn)生的磁信號可以無衰減透過頭皮和顱骨，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)活動。

經(jīng)顱電刺激（Transcranial Current Stimulation，tCS）設備有陽極和陰極兩個表面電極，使用時將電極放置在指定位置，刺激器輸出恒定的低強度電流，電流穿過顱骨作用于大腦皮層，進而調(diào)節(jié)大腦皮層活動，影響相應的感知覺、運動和認知行為?？煞譃榻?jīng)顱直流電刺激（tDCS）和經(jīng)顱交流電刺激（tACS）兩類。

智能化神經(jīng)調(diào)控，識別個體獨特“腦指紋”

近年來，科研人員越來越明顯地感受到，表征個體大腦結(jié)構(gòu)、連通性和動力學對于理解健康和疾病中的大腦功能至關重要。非侵入性神經(jīng)調(diào)控提供了調(diào)控大腦時空特征等的可能性。然而，大多數(shù)神經(jīng)成像和腦刺激研究都是通過受試者群體的平均測量結(jié)果、人群水平的推斷來表征人腦功能的。直接應用于特定大腦區(qū)域的外部刺激可以在個體水平上揭示關于人類大腦狀態(tài)、連通性和動態(tài)的獨特信息。

通過磁共振成像（MRI），可以繪制整個大腦的白質(zhì)連接，即所謂的大腦連接組，提供關于全腦神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的豐富信息。連接組數(shù)據(jù)中個性化的結(jié)構(gòu)連接模式，被稱為指紋。在一項研究中，Alvaro Pascual-Leone教授和同事們對24名健康受試者的前額葉、頂葉、運動區(qū)等解剖學定義的區(qū)域與功能性定義的皮層節(jié)點進行單脈沖TMS，結(jié)果表明，TMS誘導的皮層傳播模式在個體之間存在差異，而在個體內(nèi)部高度一致，且與自發(fā)神經(jīng)活動不同。這表明，擾動誘發(fā)的腦反應揭示了獨特的“腦指紋”，反映了受刺激腦區(qū)域的因果聯(lián)系動態(tài)，并可能作為個體腦功能的可靠生物標志物。

?圖一：使用fMRI引導的TMS-EEG獲得個體化大腦指紋。圖源：參考文獻1和2

同時，Alvaro Pascual-Leone教授及其合作者發(fā)現(xiàn)，結(jié)合功能性磁共振成像（fMRI）等技術(shù)，可以實現(xiàn)精準醫(yī)療，即對患者進行個性化的神經(jīng)調(diào)控。具體表現(xiàn)為：利用針對個體癥狀識別的生物標志物、個性化神經(jīng)調(diào)控的靶標與刺激參數(shù)，結(jié)合fMRI和EEG等檢測神經(jīng)調(diào)控的生理效應，進一步使用生理反饋調(diào)整參數(shù)與刺激靶標，形成一個閉環(huán)治療方法。

網(wǎng)絡定位腦病變，優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療效

Pascual-Leone教授指出，探索和選擇最佳的刺激靶點以提升刺激效果，從而不斷提高神經(jīng)調(diào)控的療效，這也是未來非侵入性神經(jīng)調(diào)控的主要研究方向。

通常，將神經(jīng)癥狀與特定大腦區(qū)域聯(lián)系起來的方法涉及識別具有相似癥狀的患者之間病變位置的重疊，即病變映射（lesion mapping）。大多數(shù)精神類疾病的癥狀是由整個網(wǎng)絡功能障礙而不是單一腦區(qū)病變引起的，當癥狀反映的是網(wǎng)絡功能障礙時，傳統(tǒng)方法的病變映射能力受到限制。為此，Alvaro Pascual-Leone教授等提出了一種新方法，利用規(guī)范的人類連接組數(shù)據(jù)將癥狀與病變相關網(wǎng)絡聯(lián)系起來。該方法包括三個步驟:

(1)將腦病變的三維體積轉(zhuǎn)移到參考腦上;

(2)使用標準連接組數(shù)據(jù)評估病變體積與大腦其他部分的內(nèi)在功能連接;

(3)重疊病變相關網(wǎng)絡進而識別臨床綜合征的共同區(qū)域。

他們在四種病變綜合征中驗證了該方法，將皮層下病變與涉及癥狀表達的皮層區(qū)域聯(lián)系起來，從而指導個性化調(diào)控靶標。此外，研究表明，多靶點刺激能夠獲得更為有效的治療效果。

?圖二：局部腦病變神經(jīng)癥狀的網(wǎng)絡定位。圖源：參考文獻3

同時，由于神經(jīng)元對高頻率（>1 KHz）電場振蕩無反應，他們還報道了一種非侵入式深部電刺激方式。該方法利用了以下物理原理：兩個頻率相近的電磁波相遇時能部分相干并形成一個包絡的電場，且該包絡電場的頻率為兩者之差。該刺激被稱為時域相干（temporal interference，TI）刺激。

研究人員首先利用數(shù)學模型和計算機模型證實了TI刺激的可行性。接下來，他們在小鼠上進行了TI刺激海馬的實驗，以即早期基因c-fos作為神經(jīng)元被激活的標志，TI刺激后小鼠海馬處有c-fos表達而海馬上方的皮層區(qū)域幾乎無c-fos表達，證實其有一定程度的空間分辨率。之后，研究人員進行了進一步的行為學實驗，在麻醉小鼠上給運動皮層施加刺激，可以觀察到小鼠相應肢體的運動，而且改變電刺激強度可以刺激到不同的皮層區(qū)域，進而引起小鼠不同部位的運動。

?圖三：時域相干刺激在小鼠海馬上的應用。圖源：參考文獻4

Alvaro Pascual-Leone教授還介紹道，個性化、以家庭為單位的干預治療也是優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療效的一種方式。tDCS作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，在治療抑郁癥方面顯示出令人鼓舞的療效。他們研究了一種創(chuàng)新方案：在護理人員的幫助下，患有重度抑郁癥的老年人在家中進行tDCS。同時，他們采用了新開發(fā)的多通道實時監(jiān)控tDCS系統(tǒng)，以保證家庭tDCS的安全性和有效性。結(jié)果表明以家庭為基礎、遠程監(jiān)督、護理人員管理的多通道tDCS方案，對老年重度抑郁癥患者是安全可行的。

同時，基于tACS可以使高頻神經(jīng)元活動正常化，改善阿爾茨海默病患者的記憶，研究人員也制定了一項針對患者量身定制的以家庭為基礎的tACS方案。這項初步研究表明，以家庭為基礎、遠程監(jiān)督、護理人員管理、多通道tACS方案對老年阿爾茨海默病患者是安全可行的。

?圖四：基于家庭的tACS干預治療有助于阿爾茨海默病患者的治療恢復。圖源：參考文獻6和7

大多數(shù)精神類疾病具有不止一種癥狀，針對不同癥狀進行同步治療同樣有助于優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療效。

總結(jié)

神經(jīng)調(diào)控結(jié)合神經(jīng)電生理及腦影像手段，為研究大腦調(diào)控的生理基礎提供了豐富的可能性，對深入探索腦功能性疾病的功能網(wǎng)絡機制有重要意義。

對于腦功能性疾病機制的揭示，一方面可依據(jù)采集的多種神經(jīng)電生理、腦影像及臨床指標，通過提取能夠反映患者臨床狀態(tài)的疾病特異性生物標志物，以預測療效。尤其是，基于刺激下神經(jīng)活動的動態(tài)響應，利用機器學習及人工智能技術(shù)，建立刺激-響應關系的學習自適應神經(jīng)調(diào)控模型，實時監(jiān)測腦功能狀態(tài)，為閉環(huán)刺激提供反饋信號，進而實現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控智能化。另一方面，對于腦功能性疾病機制的揭示有助于人們探索、選擇最佳的刺激靶點，開發(fā)腦功能性疾病的新療法，不斷提高神經(jīng)調(diào)控的療效。

隨著各項技術(shù)的發(fā)展進步，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)將穩(wěn)步向前，邁進革命性的智能化時代，實現(xiàn)對患者個體化、精準化、動態(tài)自適應性的治療，從而造福更多的腦功能性疾病患者。

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