首頁資訊【學(xué)術(shù)前沿】劉光慧/曲靜/張維綺合作揭示運(yùn)動延緩全身多器官衰老的分子機(jī)制

【學(xué)術(shù)前沿】劉光慧/曲靜/張維綺合作揭示運(yùn)動延緩全身多器官衰老的分子機(jī)制

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月27日 12:43

生命在于運(yùn)動。盡管運(yùn)動促進(jìn)健康的觀念已被廣泛接受，然而機(jī)體的各個組織器官是如何在系統(tǒng)水平協(xié)同響應(yīng)運(yùn)動帶來的有益效應(yīng)目前還不明確。此外，年輕和年老的機(jī)體對運(yùn)動的敏感性有何異同？運(yùn)動能否延緩衰老？運(yùn)動能否增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力？介導(dǎo)運(yùn)動效應(yīng)的機(jī)制是什么？這一系列問題均有待回答。

2023年1月6日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作在在Cell子刊The Innovation雜志在線發(fā)表題為“A single-cell transcriptomic atlas of exercise-induced anti-inflammatory and geroprotective effects across the body”的研究論文。該研究結(jié)合多維表型分析及單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，系統(tǒng)繪制了機(jī)體14種組織器官在長期有氧運(yùn)動下的單細(xì)胞全景圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，長期運(yùn)動可以明顯降低年老個體的泛組織衰老程度，且能增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力。在機(jī)制層面，核心節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子BMAL1的表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)了運(yùn)動對衰老過程中心血管的保護(hù)作用。該研究首次在單細(xì)胞水平揭示了年輕和年老個體對運(yùn)動響應(yīng)狀態(tài)的差異，系統(tǒng)解析了運(yùn)動引起的不同細(xì)胞類型的分子變化規(guī)律，闡明了運(yùn)動延緩機(jī)體衰老的關(guān)鍵機(jī)制及核心因子，為發(fā)展新型衰老干預(yù)策略提供了潛在分子靶標(biāo)。

在該項研究中，研究人員將年輕小鼠（2月齡，相當(dāng)于人類18歲）和年老小鼠（16月齡，相當(dāng)于人類55歲）分別隨機(jī)分為運(yùn)動組和對照組，并借助自動化運(yùn)動裝置“引導(dǎo)”年輕和年老動物進(jìn)行了長達(dá)12個月（相當(dāng)于人類的35年）的自主運(yùn)動鍛煉。通過行為學(xué)評估，研究人員發(fā)現(xiàn)長期有氧運(yùn)動不僅增加了小鼠的肌肉耐力，還增強(qiáng)了小鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力。此外，經(jīng)過運(yùn)動后，小鼠血液中炎性因子的含量相較對照組小鼠明顯降低。為了進(jìn)一步揭示運(yùn)動對機(jī)體不同器官和細(xì)胞類型的影響，研究人員分離獲得了各組動物的大腦、小腦、脊髓、肺、心臟、骨骼肌、肝、腎、小腸、睪丸、脾臟、骨髓、主動脈、外周血共14種組織器官，并進(jìn)行了系統(tǒng)的基因表達(dá)譜和組織學(xué)分析。

圖1. 運(yùn)動調(diào)節(jié)機(jī)體健康的系統(tǒng)生物學(xué)研究

基于高分辨率的單細(xì)胞或單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測序，研究人員系統(tǒng)繪制了運(yùn)動組和對照組小鼠的泛組織單細(xì)胞基因表達(dá)全景圖譜（14種組織，200余種細(xì)胞類型）。結(jié)果顯示：運(yùn)動可以誘導(dǎo)全身多種細(xì)胞類型基因表達(dá)的顯著改變，其中以年老小鼠的大腦、小腦和脊髓以及年輕小鼠的主動脈、腎臟、小腸和睪丸對運(yùn)動的響應(yīng)最敏感。運(yùn)動可以上調(diào)老年個體的大腦、小腦和脊髓中神經(jīng)元新生基因及認(rèn)知相關(guān)基因的表達(dá)水平，同時，組織學(xué)水平的檢測發(fā)現(xiàn)長期有氧運(yùn)動顯著增加了動物大腦皮層的厚度，且提高了運(yùn)動神經(jīng)元的數(shù)目及投射能力。以上結(jié)果提示運(yùn)動對衰老個體的神經(jīng)系統(tǒng)具有廣譜保護(hù)作用。在年輕個體中，運(yùn)動可以抑制大多數(shù)組織器官中調(diào)控細(xì)胞死亡和炎癥相關(guān)的分子通路；長期有氧運(yùn)動的年輕小鼠可以在多組織中抵抗細(xì)菌脂多糖（一種與敗血癥相關(guān)的細(xì)菌細(xì)胞壁成分）誘導(dǎo)的炎癥因子風(fēng)暴。除此之外，研究者還發(fā)現(xiàn)小鼠心肌和骨骼肌中的基因表達(dá)改變對運(yùn)動高度敏感，這與橫紋肌組織中線粒體數(shù)目隨運(yùn)動上調(diào)相一致。這些實驗結(jié)果表明，長期有氧運(yùn)動可以重塑機(jī)體多種器官組織的結(jié)構(gòu)和功能，提升多種器官的生理功能，增強(qiáng)個體的學(xué)習(xí)記憶能力。

圖2. 自主運(yùn)動對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用并增加大腦皮層厚度

研究人員進(jìn)一步通過系列實驗探索了長期有氧運(yùn)動延緩機(jī)體衰老的機(jī)制。在細(xì)胞水平，運(yùn)動不僅有效逆轉(zhuǎn)了衰老伴隨的細(xì)胞凋亡、炎癥水平增加及組織再生能力的減損，且延緩了全身多組織中血管退行并保護(hù)了老年個體的血-腦屏障和血-脊髓屏障。在分子水平，有氧運(yùn)動可以系統(tǒng)挽救衰老伴隨的節(jié)律基因表達(dá)紊亂。特別的是，運(yùn)動能在多種細(xì)胞類型（包括心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞）中逆轉(zhuǎn)節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子BMAL1隨衰老出現(xiàn)的表達(dá)沉默。研究人員進(jìn)而通過RNA-ISH實驗證實了這一發(fā)現(xiàn)，并結(jié)合人類心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞模型，明確了BMAL1的表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)了運(yùn)動對衰老過程中心血管的保護(hù)作用。上述研究結(jié)果表明，長期有氧運(yùn)動重塑了增齡過程中失調(diào)的節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，這可能是運(yùn)動延緩多器官衰老的核心機(jī)制。

綜上，該研究首次繪制了年輕和年老小鼠長期有氧運(yùn)動后機(jī)體的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組全景圖譜，創(chuàng)新性地揭示了運(yùn)動預(yù)防感染、延緩衰老的系統(tǒng)效應(yīng)。闡明了運(yùn)動重塑節(jié)律基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，延緩衰老的關(guān)鍵機(jī)制，并深入解析了節(jié)律因子BMAL1在延緩心血管衰老中的潛在靶標(biāo)性作用。研究結(jié)果不僅在系統(tǒng)單細(xì)胞水平增強(qiáng)了人們對運(yùn)動調(diào)節(jié)機(jī)體健康機(jī)制的理解，還為預(yù)防感染性疾病、延緩衰老提供了潛在的手段和策略。

圖3. 長期有氧運(yùn)動有效延緩多器官衰老、提高機(jī)體抗感染能力

該研究由中國科學(xué)院動物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、中國科學(xué)院北京基因組研究所、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等機(jī)構(gòu)合作完成。中國科學(xué)院動物研究所助理研究員孫淑慧，中國科學(xué)院動物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院“致一”研究員馬帥，中國科學(xué)院動物研究所特別研究助理蔡雨生，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員，中國科學(xué)院北京基因組研究所任捷研究員，中國科學(xué)院動物研究所博士研究生楊遠(yuǎn)涵為文章的并列第一作者。中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員以及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。該項目獲得了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院及北京市等項目資助。相關(guān)測序數(shù)據(jù)已上傳至衰老多組學(xué)數(shù)據(jù)庫Aging Atlas（https://ngdc.cncb.ac.cn/aging/landscape?project=mouse_exercise_tissues）。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666675823000085

原標(biāo)題：《【學(xué)術(shù)前沿】劉光慧/曲靜/張維綺合作揭示運(yùn)動延緩全身多器官衰老的分子機(jī)制》

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