首頁資訊林圣彩院士課題組揭示應激性的谷氨酰胺利用加強能延緩衰老

林圣彩院士課題組揭示應激性的谷氨酰胺利用加強能延緩衰老

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月28日 20:47

持續(xù)性地限制機體所攝入總熱量的飲食方式，即卡路里限制，已經(jīng)被證明可以有效提高生物體的健康、延年益壽，然而，這其中的分子機制卻并未完全弄清。近日，林圣彩院士團隊發(fā)現(xiàn)，生物體在卡路里限制的過程中，會通過改變機體的碳源利用的方式，達到延年益壽的效果，該文章于2024年9月20日發(fā)表在Cell Research期刊：AMPK-PDZD8-GLS1 axis mediates calorie restriction-induced lifespan extension。

該文章是在作者們先前發(fā)現(xiàn)的在饑餓條件下，碳源利用轉換的機制的基礎上進行的進一步拓展。在先前的工作中，他們發(fā)現(xiàn)饑餓時，葡萄糖水平的下降導致機體內維持代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵蛋白AMPK被激活，后者能夠引起機體對碳源利用的選擇性的改變。特別地，AMPK的激活促進了機體由代謝葡萄糖應激性地轉變?yōu)榇x谷氨酰胺作為替代碳源，且這一過程是通過AMPK的新底物PDZD8來進行的：AMPK通過磷酸化PDZD8的T527位點，促進了后者與谷氨酰胺氧化的限速酶谷氨酰胺酶（GLS1）的相互作用，進一步激活了谷氨酰胺酶（GLS1）（圖1），該成果已于2024年6月19日發(fā)表于Cell Research期刊（https://doi.org/10.1038/s41422-024-00985-6）。有意思的是，和我們一般認知中的“碳源”不同，AMPK-PDZD8-GLS1軸所動員的谷氨酰胺并不是用來維持缺糖狀態(tài)下的機體能量水平的——缺失了PDZD8的細胞和小鼠肌肉中，并未觀察到能量水平的下降，這說明了上述谷氨酰胺的這種應激性的利用另有其生理意義。

圖1 葡萄糖水平下降通過AMPK-PDZD8-GLS1通路促進谷氨酰胺代謝

在本研究中，作者們正式揭示了AMPK-PDZD8-GLS1軸的生理功能。他們以卡路里限制為條件——它被發(fā)現(xiàn)能夠激活AMPK，并通過AMPK行使延緩衰老的功能，又以秀麗隱桿線蟲和小鼠為模式動物，觀察到了卡路里限制所引起的延緩衰老以及壽命增長也依賴于AMPK-PDZD8-GLS1通路：在線蟲中阻斷AMPK-PDZD8-GLS1軸，包括敲除PDZD8（pdzd-8）、引入了不能被AMPK磷酸化的PDZD8的突變體（PDZD8-T527A）、敲除GLS1（glna）以及引入不能和PDZD8相互作用的GLS1突變體（KGA-33A），都不再能觀察到卡路里限制延長線蟲壽命的現(xiàn)象（圖2）。類似地，在PDZD8肌肉特異性敲除的老年小鼠中回補突變型的PDZD8-T527A，也不能觀察到卡路里限制引起的小鼠肌肉年輕化表型（即提升氧化型肌纖維的比例，從而提升肌肉耐力；圖3）。

圖2 卡路里限制延長線蟲壽命依賴于AMPK-PDZD8-GLS1軸

圖3 卡路里限制提升老年小鼠的氧化型肌纖維（MHCI和MHCIIa）的比例依賴于AMPK和PDZD8

作者們還初步探究了其中的機制。他們發(fā)現(xiàn)，卡路里限制所引起的谷氨酰胺代謝增強引起了線粒體ROS的短暫升高（圖4），該ROS升高的程度較低——只有1-2倍，遠低于能引起細胞毒性的ROS水平，因此并未造成細胞和線蟲的死亡。然而，由于ROS的上升，引發(fā)了機體內的抗氧化基因的表達（圖5），從而使得機體對老年時所遇到的氧化應激壓力的加強有了更好的抵抗性。該作用先前已被Michael Ristow等人發(fā)現(xiàn)，被定義為“mitohormesis”，并發(fā)現(xiàn)AMPK具有介導mitohormesis的功能，本研究于是進一步地給線粒體應激反而能延長壽命的這種低毒且有益的現(xiàn)象提供了很有說服力的例子。