晚期大腸癌的靶向治療模式

2022-04-19 06:23:03來源: 貴陽腫瘤咨詢醫(yī)生

晚期大腸癌的靶向治療模式 [標(biāo)簽:url] [標(biāo)簽:科室] 摘要：貝伐株單抗治療大腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVF2107g第一次證實(shí)了分子靶向藥物能延長大腸癌患者的生存時(shí)間，從而開啟了大腸癌靶向治療時(shí)代的大門。 1.分子靶向治療歷程回顧 2001年伊馬替尼的問世標(biāo)志著我們走入了分子靶向治療的時(shí)代。從那時(shí)起，小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體的研究和發(fā)展如雨后春筍般蓬勃發(fā)展。 貝伐株單抗治療大腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVF2107g第一次證實(shí)了分子靶向藥物能延長大腸癌患者的生存時(shí)間，從而開啟了大腸癌靶向治療時(shí)代的大門。該試驗(yàn)中，貝伐株單抗使大腸癌患者的中位生存期從化療藥物的15.6個(gè)月延長到20.3個(gè)月（HR=0.66，P=0.00004)。 2005年Grothey等人在JCO雜志上發(fā)表的對5768位患者的薈萃分析結(jié)果顯示，使用化療藥物可以使大腸癌患者的中位生存時(shí)間最長達(dá)到20個(gè)月左右。 而2014年ASCO公布了CALGB80405試驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)化療藥物加西妥昔單抗、化療藥物加貝伐株單抗使大腸癌的中位生存期達(dá)到將近30個(gè)月。這是我們過去10年使用分子靶向藥物所獲得的進(jìn)步。 2.分子靶向藥物的使用 分子靶向藥物的使用時(shí)機(jī)：以奧沙利鉑或伊立替康為主的化療方案，什么時(shí)候聯(lián)合靶向治療都可以。 在臨床上如何選擇分子靶向藥物？ Fire-3研究與CALGB/SWOG80405研究 Fire-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究了FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗，對比FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐株單抗，在KRAS野生型患者中的 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的DFS沒有顯著差異，但西妥昔單抗組的總生存時(shí)間較貝伐珠單抗組有明顯提高，前者為28.7個(gè)月，后者為25.0個(gè)月。 為了進(jìn)一步探究兩種靶向藥物的 ，Ⅲ期研究CALGB/SWOG80405采用FOLFIRI/mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗對比西妥昔單抗一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方案。該研究結(jié)果在2014年的ASCO上公布。 該研究共入組了1140例患者，采用總生存作為主要研究終點(diǎn)。結(jié)果證明，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合西妥昔單抗相較于FOLFOX聯(lián)合貝伐株單抗，對總生存更有優(yōu)勢。而FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐株單抗較FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗更有優(yōu)勢。 這兩個(gè)研究的結(jié)果說明一個(gè)臨床試驗(yàn)并不能真正說明情況，要用多個(gè)試驗(yàn)的聯(lián)合meta分析，才能證明其結(jié)果是否有臨床意義。因?yàn)闃颖玖看笮?，抽樣的誤差，不同的地區(qū)，不同的人群、患者及治療醫(yī)生，都會帶來差異。因此將來要用多個(gè)大型臨床試驗(yàn)的meta分析，才能帶來比較確鑿的證據(jù)，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 3.分子亞型對靶向藥物的指導(dǎo)意義 RAS基因分成三個(gè)亞組即KRAS，NRAS及HRAS。KRAS在其中起到非常關(guān)鍵的作用。因?yàn)樵贓GFR傳導(dǎo)通路中，KRAS基因起到了“一夫當(dāng)關(guān)，萬夫莫開”的作用。所以如果KRAS基因發(fā)生突變，就會使得信號傳導(dǎo)通路中下游的信號不受上游信號傳導(dǎo)的影響。這時(shí)如果用西妥昔單抗控制EGFR信號傳導(dǎo)的話，其實(shí)并不能起到阻斷分子信號傳導(dǎo)的作用。 在當(dāng)初設(shè)計(jì)CRYSTAL研究的時(shí)候，我們并沒有意識到這一點(diǎn)。CRYSTAL臨床試驗(yàn)開始公布結(jié)果的時(shí)候，使用西妥昔單抗并沒有獲得很多的獲益。從無進(jìn)展生存期（PFS）的分析中可以看到，使用西妥昔單抗僅僅延長了0.9個(gè)月的PFS。這樣的結(jié)果意義并不是很大。 我們后來意識到，并不是所有的患者都能從西妥昔單抗治療中獲益。只有把那些沒有獲益的患者從中剔除，才能挑出臨床上真正需要西妥昔單抗的患者。當(dāng)分析KRAS野生型患者的結(jié)果時(shí)，發(fā)現(xiàn)收益并不僅僅是一個(gè)月，從20個(gè)月延長到23.5個(gè)月。這對晚期大腸癌的患者來說是比較有意義的。 K-RAS的故事還沒有結(jié)束。擴(kuò)大RAS分析是否會改變西妥昔單抗的治 果？ KRAS突變過去只檢測外顯子2，實(shí)際上在外顯子3及外顯子4中都有其它的突變位點(diǎn)。這些突變位點(diǎn)也會影響西妥昔單抗的 。同樣，在NRAS突變里也有外顯子2，外顯子3，外顯子4，里面也有6個(gè)位點(diǎn)的突變會影響西妥昔單抗的 。因此我們又對CRYSTAL臨床試驗(yàn)中患者的病理標(biāo)本進(jìn)行重新分析，把全RAS概念引進(jìn)到CRYSTAL臨床試驗(yàn)中去。把KRAS的外顯子2，3，4及NRAS外顯子2，3，4都做了分析，這樣的突變位點(diǎn)又增加了10%。重新分析后的生存進(jìn)一步提高了，結(jié)果如圖所示。 二線化療失敗后 CONCUR試驗(yàn)是中國主導(dǎo)的臨床研究，為了探討亞洲人群是否也能夠在二線治療失敗后從瑞戈非尼的治療中獲益。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用瑞戈非尼后，OS從6.3個(gè)月延長到8.8個(gè)月。證實(shí)亞洲人群也同樣能從瑞戈菲尼的治療中獲益。 RAS問題之后，VEGF怎么辦？ 現(xiàn)在有沒有找到能夠預(yù)測貝伐株單抗或瑞戈非尼的分子標(biāo)志物呢？事實(shí)上沒有。這是大腸癌治療的一個(gè)痛。找到一個(gè)能夠預(yù)測貝伐株單抗 的分子標(biāo)志物將是未來研究的方向。這樣才能使患者恰當(dāng)?shù)氖褂梅肿影邢蛩幬铩?目前大腸癌分子分型進(jìn)展。這種分型可以預(yù)測患者的生存時(shí)間，但不能預(yù)測患者應(yīng)當(dāng)使用哪種靶向藥物。 4.總結(jié) 李教授在報(bào)告的最后總結(jié)道，大腸癌是一個(gè)異質(zhì)性很大的疾病。發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)更明確的藥物及針對不同靶點(diǎn)的藥物，可能是未來大腸癌治療的發(fā)展方向。只有當(dāng)我們對 的生物學(xué)特性非常了解的時(shí)候，才能迎來大腸癌及整個(gè) 治療的春天。

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