質(zhì)子泵抑制劑（proton-pump inhibitor，PPI），即那些名為「XX 拉唑」的藥品，因其優(yōu)秀的抑酸效果和相對(duì)低廉的價(jià)格，使用之廣泛，幾乎到了「家喻戶曉」的程度。

2019 年，PPI 在我國(guó)的年銷售額直逼 400 億。

然而，很多人不知道的是，2023 年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《第二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》中，將奧美拉唑在內(nèi)的 5 種 PPI 共同列為了重點(diǎn)監(jiān)管藥物。

圖源：參考資料 1

在此之前，包括美國(guó) FDA、歐洲 EMA 在內(nèi)的多個(gè)藥監(jiān)部門，也已經(jīng)對(duì) PPI 藥品發(fā)出警告，要求必須標(biāo)明「骨損傷和低鎂血癥」等長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。

爆賣三十多年的 PPI，是時(shí)候走下神壇了？

年銷 400 億的胃病「萬(wàn)能藥」

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的開發(fā)，稱得上是消化領(lǐng)域「劃時(shí)代的變革」。

1910 年，「無(wú)酸無(wú)潰瘍（no acid no ulcer）」的理論誕生，針對(duì)消化道潰瘍等疾病的藥物研發(fā)，開始以「抑酸」為主要目標(biāo)。[2]

首先進(jìn)入臨床的是利用簡(jiǎn)單酸堿中和原理的堿性物質(zhì)，包括碳酸氫鈉、氫氧化鋁、鋁碳酸鎂等，通過(guò)直接中和胃酸，可以迅速緩解燒心、反酸等癥狀。但這些抗酸藥治標(biāo)不治本，通常還會(huì)引起便秘或腹瀉等明顯的副反應(yīng)。

之后， H2受體拮抗劑（H2RA），又稱組胺 2 受體拮抗劑登上舞臺(tái)，這些以「XX 替丁」為名的藥物，通過(guò)阻斷胃壁細(xì)胞上的 H2 受體，可以有效減少胃酸的分泌，抑酸治療從治標(biāo)進(jìn)入治本階段。[3]

不過(guò)很快，療效更強(qiáng)的 PPI 誕生，「拉唑天團(tuán)」逐漸取代「替丁天團(tuán)」，成為抑酸藥的首選。

PPI 作用機(jī)制，圖源：參考資料 4

胃酸分泌是一個(gè)多因素且復(fù)雜的過(guò)程，但最終分泌都需要胃壁細(xì)胞上的 H/K-ATP 酶（質(zhì)子泵）。PPI 通過(guò)不可逆地阻斷質(zhì)子泵本身，能夠持續(xù) 15～21 小時(shí)將胃內(nèi) pH 值穩(wěn)定在 4 以上，且餐后和夜間的胃內(nèi) pH 值控制效果同樣出色。對(duì)比抑酸效果一般只能維持 8 小時(shí)左右、容易出現(xiàn)耐藥的 H2RA，PPI 顯然更有臨床優(yōu)勢(shì)。[5]

與此同時(shí)，幽門螺桿菌（Hp）與胃酸分泌之間的聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)并闡明，「PPI+兩種抗生素」的三聯(lián)療法、「PPI+鉍劑+兩種抗生素」的四聯(lián)療法，逐漸被確定為根除 Hp 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，PPI 的臨床應(yīng)用得以拓寬。[5]

1993 年，第一代 PPI 奧美拉唑正式在我國(guó)上市。彼時(shí)，我國(guó)的抑酸治療還處于「缺醫(yī)少藥」的狀況，PPI 的出現(xiàn)，將國(guó)內(nèi) 4 周潰瘍愈合率提高到了 90%，因傳統(tǒng)抗酸效果不佳需要進(jìn)一步手術(shù)治療的病例數(shù)也直線下降。[6]

中國(guó)工程院院士、著名消化病學(xué)專家李兆申教授曾評(píng)價(jià)道：「這個(gè)藥使中國(guó)消化道潰瘍和消化道出血的治療發(fā)生了劃時(shí)代的變革?！筟6]

此后，隨著原研藥專利到期，國(guó)內(nèi)仿制藥井噴式崛起，加上逐步被納入醫(yī)保目錄、進(jìn)入集采，PPI 在療效優(yōu)勢(shì)之外，價(jià)格也不再是壁壘，臨床使用量進(jìn)一步上升。

最巔峰時(shí)，PPI 的年銷售額一度逼近 400 億。[7]

2020 年，口服奧美拉唑進(jìn)入集采，每 10mg 最低價(jià)格僅 0.077 元，圖源：《全國(guó)藥品集中采購(gòu)中選結(jié)果表（GY-YD2020-1）》

超適應(yīng)癥使用泛濫，重災(zāi)區(qū)卻不在消化科

然而，在這幾百億銷售額之中，真正符合適應(yīng)癥的處方寥寥無(wú)幾。

2016 年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，某綜合性三甲醫(yī)院共 34 個(gè)科室中，有 30 個(gè)科室存在對(duì)住院患者「超適應(yīng)癥使用」注射用 PPI 的情況，總發(fā)生率為 90.74%。[8]

另一項(xiàng)發(fā)表于 2020 年的研究，共納入 20 家綜合性醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與抑酸作用關(guān)聯(lián)最密切的消化性潰瘍和胃食管反流病的處方比例不到 5%。[9]

內(nèi)容來(lái)源：《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020 年版）》[10]，丁香園整理制圖

「PPI 在我們科的使用確實(shí)是非常廣泛的。大部分胃部疾病都和胃酸分泌異常有關(guān)，所以很多胃病的治療都包含 PPI。」某三甲醫(yī)院消化內(nèi)科主任方虎（化名）介紹，相較于其他科室，消化醫(yī)生們更了解 PPI 的適應(yīng)癥，所以雖然用得多，卻也算不上「濫用」。

「拿『胃不舒服』這個(gè)主訴舉例，我們科病房或門診，一般會(huì)追問(wèn)患者具體怎么不舒服，粗略判斷一下是胃動(dòng)力問(wèn)題還是胃酸問(wèn)題，很多時(shí)候我們會(huì)開點(diǎn)消化酶或促動(dòng)力藥，不會(huì)輕易開 PPI 的?！狗交⒈硎?，其他科卻并非如此，比如急診，面對(duì)「胃不舒服」，通常會(huì)直接開出 PPI。「我記得有好幾個(gè)月，急診開出的 PPI 比我們科還多。」

此外，方虎還提到，除了治療用藥，很多科室在使用其他藥的時(shí)候，會(huì)聯(lián)用 PPI 以預(yù)防消化道潰瘍出血。其中的典型代表就是非甾體抗炎藥（NSAIDs）。

NSAIDs 具有止痛、消炎、退燒、預(yù)防血栓等作用，被廣泛用于骨科、神經(jīng)內(nèi)科、口腔科等科室，但容易引起消化道潰瘍，即「NSAIDs 相關(guān)性潰瘍」。[11]

前文提到的 2020 年研究中，PPI 使用人數(shù)最高的適應(yīng)證就是 NSAIDs 相關(guān)性潰瘍的預(yù)防，占使用患者總?cè)藬?shù)的 40.9%。[9]

某骨科醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)生王良（化名）表示，對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎的患者，通常需要長(zhǎng)期口服 NSAIDs，為了降低胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，搭配 PPI 使用十分常見，醫(yī)院也鼓勵(lì)醫(yī)生開具聯(lián)合用藥處方?！肝覀冡t(yī)院直接規(guī)定的，NSAIDs 使用超過(guò) 3 天就必須加用 PPI，不然直接開不了 NSAIDs。」

根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020 年版）》，當(dāng) PPI 作為 NSAIDs 相關(guān)性潰瘍的預(yù)防用藥時(shí)，需要評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。當(dāng)患者為低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，一般不需要常規(guī)聯(lián)用 PPI。

圖源：參考資料 10

「很少有人會(huì)真的去評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)?！雇趿继寡?，「不預(yù)防用 PPI，萬(wàn)一后面患者潰瘍出血了，追究起來(lái)，你也很難說(shuō)清楚，不如直接先用上再說(shuō)，反正也不貴?！?/p>

王良補(bǔ)充表示，就算他們不開 PPI，患者后續(xù)出現(xiàn)胃部不適，也會(huì)自行去藥店購(gòu)買。「奧美拉唑之類的，到處都能買到，我們醫(yī)生想控制其實(shí)也控制不住?！?/strong>

華東某四線城市藥房負(fù)責(zé)人張辰（化名）表示，胃藥一直是他們藥店賣的比較多的品類之一，其中奧美拉唑一直處于胃藥銷售量的前五?！肝该浐头此岬母杏X(jué)還是很不一樣的，很多人來(lái)說(shuō)自己反酸很厲害，我們一般就會(huì)推薦他們買奧美拉唑，比起其他反酸藥確實(shí)效果比較好，來(lái)回購(gòu)的也比較多。有些老顧客可能已經(jīng)連續(xù)吃了五六年。」

張辰介紹，之前 PPI 類藥品需要處方才能購(gòu)買，為此他們藥房專門邀請(qǐng)了不少醫(yī)生來(lái)「流動(dòng)坐診」。「比起去醫(yī)院排長(zhǎng)隊(duì)，很多患者尤其是老年人，還是蠻喜歡我們這種模式?！箯埑秸f(shuō)，「而且前幾年奧美拉唑轉(zhuǎn)為 OTC 了，來(lái)我們這買就更沒(méi)限制了?！?/p>

2022 年，奧美拉唑腸溶片由處方藥轉(zhuǎn)換為非處方藥 [12]

長(zhǎng)期傷骨傷腎 vs 短期立竿見影，怎么選？

隨著 PPI 的使用越發(fā)廣泛，在藥物療效之外，安全性逐漸成為關(guān)注重點(diǎn)。

2006 年，JAMA 一項(xiàng)包含約 15 萬(wàn)病例的研究顯示，長(zhǎng)期（超 1 年）接受 PPI 治療的患者，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（AOR=2.65；95% CI 1.80～3.90；P<0.001）。[13]

沒(méi)多久，長(zhǎng)期使用 PPI 又被發(fā)現(xiàn)會(huì)顯著影響鎂的吸收，從而導(dǎo)致低鎂血癥，而低鎂血癥又可能引起一些非常嚴(yán)重的表現(xiàn)，如手足搐搦、癲癇發(fā)作和心律失常。[14]

基于這兩大副作用，包括美國(guó) FDA、歐洲 EMA 在內(nèi)的多地藥監(jiān)部門，要求 PPI 藥品必須標(biāo)明「骨損傷和低鎂血癥」等風(fēng)險(xiǎn)警告。[15，16]

我國(guó)也同樣重視 PPI 的長(zhǎng)期使用風(fēng)險(xiǎn)。

2013 年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第 55 期）》，明確指出需警惕 PPI 的骨折、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的相互作用 。之后的 2022 年，國(guó)家藥監(jiān)局又要求修訂所有 PPI 說(shuō)明書，必須增加骨折、低鎂血癥等風(fēng)險(xiǎn)警示。[17，18]

口服奧美拉唑的說(shuō)明書修改細(xì)則 [18]，丁香園制圖

截至目前，已有多項(xiàng)研究證明，長(zhǎng)期（超 1 年）大劑量（超說(shuō)明書劑量）使用 PPI，會(huì)造成骨骼損傷、營(yíng)養(yǎng)不良、心血管事件、感染、胃腫瘤、腎臟損傷等多器官副作用。[19]

「除了 PPI 直接引起的副作用，因?yàn)樗苡行Ь徑庠S多胃部癥狀，還可能因此掩蓋了真正的病因。」方虎提到，他就曾接診過(guò)多位有長(zhǎng)期服用 PPI 習(xí)慣的胃癌患者，因?yàn)樵缙谖赴┑陌Y狀缺乏特異性，常被誤認(rèn)為是反流或潰瘍，患者自行服用 PPI 后又確實(shí)能夠緩解癥狀，等到最終確診時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期。

圖源：參考資料 19

然而，這些措施似乎并沒(méi)有改變 PPI 濫用的現(xiàn)狀。

王良表示，目前他們醫(yī)院依然要求在開具 NSAIDs 處方時(shí)，需要常規(guī)聯(lián)用 PPI，使用量和之前相比甚至有增無(wú)減?！副热缬谢颊咴谕庠河眠^(guò) NSAIDs，當(dāng)時(shí)醫(yī)生可能沒(méi)給他聯(lián)用 PPI，他出現(xiàn)反酸了，后面來(lái)我們?cè)洪_藥，直接就點(diǎn)名說(shuō)自己容易反酸，要求給他開 PPI。這種情況不少見的?！?/p>

作為與 PPI 使用直接相關(guān)的科室，方虎提到，從修訂說(shuō)明書開始，他們科室就會(huì)定期開展 PPI 用藥規(guī)范培訓(xùn)會(huì)，有時(shí)候也會(huì)到醫(yī)院大會(huì)上給其他科室做宣講，但他也坦言，除了消化科，很多人，不管是醫(yī)生還是患者，都不太當(dāng)回事。

「因?yàn)椤洪L(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)』不管怎么厲害也只是停留在『風(fēng)險(xiǎn)』階段嘛，比起當(dāng)下實(shí)打?qū)嵉寞熜?，這個(gè)藥之后會(huì)引起什么，很多人不怎么關(guān)心的?！狗交o(wú)奈表示，很多人會(huì)「保證自己只吃一個(gè)療程」，但實(shí)際上是否已經(jīng)達(dá)到「長(zhǎng)期」使用標(biāo)準(zhǔn)，確實(shí)很難判斷。

在醫(yī)院之外的藥方零售端，張辰也有相同感受?！脯F(xiàn)在網(wǎng)購(gòu)也很方便，你不賣給人家，有的是辦法買到。主要是這種『胃難受=胃酸太多=吃 PPI』的觀念，在過(guò)去幾十年里已經(jīng)牢牢形成了，一下子很難改變。」

「目前來(lái)看，雖然選擇權(quán)依然在患者本人手里，但我們做醫(yī)生的，也應(yīng)該盡可能做好宣教。」方虎指出，本質(zhì)上，患者會(huì)形成這樣的用藥習(xí)慣，是長(zhǎng)期以來(lái)醫(yī)生們灌輸給患者的。

「如果等到長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)在整個(gè)群體中顯現(xiàn)，那就太晚了。現(xiàn)階段，我們醫(yī)生需要首先改變用藥習(xí)慣。」

策劃：肯德羊｜監(jiān)制：islay

題圖來(lái)源：參考資料 20

參考資料：[1]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202301/5b291aaae64b4e56a10f9ea910e11426.shtml

[2]Gustafson J, Welling D. "No acid, no ulcer"--100 years later: a review of the history of peptic ulcer disease. J Am Coll Surg. 2010 Jan;210(1):110-6. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2009.08.014

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/H2_receptor_antagonist

[4]https://www.lecturio.com/concepts/gastric-acid-medications

[5]Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut and Liver 2017;11:27-37. https://doi.org/10.5009/gnl15502armacology & Therapeutics, 23: 2-8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02943.x

[6]https://www.cmtopdr.com/post/detail/0824a1f4-ce4a-40d6-9244-e840daa94d76

[7]https://www.phirda.com/artilce_24777.html?module=trackingCodeGenerator

[8]http://www.chinjmap.com/cn/article/pdf/preview/261546.pdf

[9]https://yxsj.smmu.edu.cn/fileYXSJZZ/journal/article/yxsjzz/2020/2/PDF/201909086maoxufeng.pdf

[10]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202012/9aac2b191c844082aac2df73b820948f.shtml

[11]https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_anti-inflammatory_drug[12]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaopin/ypggtg/20220826171517123.html

[13]Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2947-53. doi: 10.1001/jama.296.24.2947.

[14]Florentin M, Elisaf MS. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia: A new challenge. World J Nephrol. 2012 Dec 6;1(6):151-4. doi: 10.5527/wjn.v1.i6.151.

[15]https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-drug-safety-communication-possible-increased-risk-fractures-hip-wrist-and-spine-use-proton-pump

[16]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/controloc-control-epar-product-information_en.pdf

[17]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20130531120001418.html

[18]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypggtg/ypshmshxdgg/20220225141656166.html

[19]https://www.emjreviews.com/gastroenterology/article/editors-pick-should-i-be-concerned-with-the-long-term-use-of-proton-pump-inhibitor-therapy/

[20]https://youcareyk.com/content/details19_1002.html

相關(guān)知識(shí)

中高端酸奶走下神壇，消費(fèi)刺客終于要被拋棄了？
康師傅銷量不再“杠杠的”，已瀕臨危機(jī)，走下神壇
昔日“減肥神茶”跌落神壇：改賣減肥藥也不賺錢，去年虧損2.99億元
中國(guó)醫(yī)藥被告了，涉案5.1億元
碧生源被指廣告吹出銷量 媒體質(zhì)疑神話能挺多久
昔日“減肥神茶”碧生源跌落神壇：改賣減肥藥也不賺錢 去年虧損2.99億元
昔日“減肥神茶”碧生源跌落神壇：改賣減肥藥也不賺錢，去年虧損2.99億元
21深度｜起底“不老藥”NMN：嚴(yán)監(jiān)管來(lái)襲，李嘉誠(chéng)加持的“網(wǎng)紅”神藥要走下神壇？
廣東人的“童年神飲”，被同行逼到了墻角
碧生源減肥茶3年內(nèi)被警告23次

網(wǎng)址: 年銷 400 億，被多國(guó)警告的 PPI，該走下神壇了嗎？ http://www.gysdgmq.cn/newsview1215342.html