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“糖心腎”歸為一家，司美格魯肽大有可為。

2型糖尿?。═2DM）、心血管疾?。–VD）和慢性腎臟疾病（CKD）是威脅人類健康的三大慢性疾病。這三類疾病關(guān)系密切，在病理生理機(jī)制上相互影響和促進(jìn)。

自2023年10月，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)表主席建議，提出“心-腎-代謝（CKM）綜合征”概念以來，臨床對(duì)CKM綜合征的管理越發(fā)關(guān)注，而以司美格魯肽為代表的新型降糖藥，憑借充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在CKM綜合征管理中的作用越發(fā)凸顯。本期，就讓我們追隨中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院都健教授的思緒，一同挖掘新型降糖藥在CKM綜合管理中的價(jià)值與獲益。

糖心腎歸為一家
新型降糖藥助力CKM綜合管理

CKM綜合征被定義為一種健康紊亂，是由肥胖、糖尿病、CKD和CVD（包括心力衰竭、心房顫動(dòng)、冠心病、腦卒中和外周動(dòng)脈疾?。┲g病理生理相互作用導(dǎo)致的全身性疾病。CKM的定義包括了CVD風(fēng)險(xiǎn)人群及CVD患者，可導(dǎo)致多器官功能障礙和較高的不良心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[1]。

都健教授表示，在AHA主席建議中，CKM綜合征根據(jù)分期不同，其管理要點(diǎn)也有所差異。1-3期管理目標(biāo)為預(yù)防心血管疾病，包括減重、降壓調(diào)脂、降糖以及亞臨床CVD和CKD的管理；4期管理目標(biāo)為提供CVD的優(yōu)質(zhì)診療。T2DM患者可優(yōu)先選擇具有降低心血管危險(xiǎn)因素及心血管獲益的降糖藥，比如胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）。血糖控制不佳[糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9％]、高胰島素劑量及II級(jí)及以上的肥胖[體重指數(shù)（BMI）≥35kg/m2]的T2DM患者可優(yōu)先選擇GLP-1RA[2]。

GLP-1RA周制劑引領(lǐng)
新型降糖藥用于CKM綜合管理證據(jù)鏈日趨完善

在AHA主席建議發(fā)布后，GLP-1RA用于CKM綜合管理的證據(jù)不斷更新，其中一個(gè)強(qiáng)有力的證據(jù)，便是FLOW研究。

既往數(shù)項(xiàng)GLP-1RA的心血管結(jié)局研究（CVOT）已證實(shí)部分GLP-1RA具有心血管獲益，同時(shí)，腎臟結(jié)局作為次要終點(diǎn)得到了一致性的獲益結(jié)果[3]，但并無GLP-1RA單獨(dú)的腎臟結(jié)局研究。

FLOW研究是首項(xiàng)GLP-1RA在T2DM合并CKD人群中的腎臟結(jié)局研究，研究主要納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為T2DM，HbA1c≤10%，合并CKD，且穩(wěn)定使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑治療。符合入選條件的受試者按1:1隨機(jī)分組后，分別在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上接受司美格魯肽1.0mg或安慰劑治療[1]。主要終點(diǎn)為至首次發(fā)生主要腎臟復(fù)合事件及發(fā)生腎衰竭，包括起始長(zhǎng)期透析、腎移植或持續(xù)性估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜15ml/min/1.73m2，持續(xù)性eGFR降低≥50%，腎性死亡或心血管死亡的復(fù)合事件的時(shí)間[4]。研究原計(jì)劃持續(xù)五年，但由于中期分析結(jié)果符合預(yù)先設(shè)定的條件而提前終止。

研究結(jié)果顯示，中位隨訪3.4年，與安慰劑相比，司美格魯肽顯著降低主要腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（圖1）。在確證性次要終點(diǎn)中，司美格魯肽1.0mg組eGFR斜率顯著更小，與安慰劑的年變化率組間差異為1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[4]。亞組分析顯示，基線SGLT-2i的使用情況不影響司美格魯肽的腎臟獲益[4]。

圖1 FLOW研究的主要終點(diǎn)[4]

都健教授 指出：“FLOW研究之所以受到業(yè)界同道的關(guān)注，是因?yàn)檫@一研究入選的患者全部為T2DM合并CKD的患者，主要關(guān)注以腎臟結(jié)局作為硬終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，研究中93%患者屬于CKD高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)高，更易發(fā)生腎衰竭和心血管事件。司美格魯肽帶來的延緩腎衰和腎功能下降、降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用，對(duì)于改善這類患者的臨床結(jié)局更有價(jià)值。此外，F(xiàn)LOW研究中，95%以上的患者應(yīng)用了RAAS抑制劑，15.6%應(yīng)用了SGLT-2i，研究明確證實(shí)，司美格魯肽在應(yīng)用上述T2DM合并CKD標(biāo)準(zhǔn)藥物的基礎(chǔ)上仍可降低腎臟事件、MACE和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果充分體現(xiàn)出司美格魯肽在降低殘余風(fēng)險(xiǎn)中的潛力，有望成為T2DM合并CKD管理的一線治療藥物之一?！?/p>

基于臨床
真實(shí)世界研究再證司美格魯肽臨床獲益

眾所周知，傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是檢驗(yàn)干預(yù)措施療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，由于臨床研究的復(fù)雜性，RCT仍存在一定的局限性。此時(shí)，真實(shí)世界研究則成為RCT研究的有力補(bǔ)充。而司美格魯肽在真實(shí)世界中同樣積累了充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其中最具代表性的當(dāng)屬SURE研究。

SURE研究是司美格魯肽在全球10個(gè)國(guó)家開展的持續(xù)約30周的多中心、前瞻性、觀察性真實(shí)世界研究，納入既往未使用GLP-1RA或使用除司美格魯肽外其他GLP-1RA的T2DM患者共3505例，起始或轉(zhuǎn)換為司美格魯肽治療，以評(píng)估在真實(shí)診療環(huán)境中司美格魯肽的療效和安全性。自2021年以來，已陸續(xù)發(fā)表了9項(xiàng)SURE系列研究結(jié)果[5-13]。結(jié)果顯示，司美格魯肽治療約30周后糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線顯著下降，高達(dá)1.5%，HbA1c<7%的患者比例也顯著提高[5-13]。都健教授提到：“司美格魯肽具有‘按需降糖’和‘按需減重’的優(yōu)勢(shì)，即T2DM患者基線HbA1c、BMI越高，司美格魯肽降糖幅度越大、減重效果越明顯。”

此外，一項(xiàng)真實(shí)世界研究[14]在一個(gè)大型人群隊(duì)列中評(píng)估了司美格魯肽治療對(duì)HbA1c降低和體重減輕的長(zhǎng)期影響。研究納入23442例T2DM患者，證實(shí)司美格魯肽治療180天可使血糖控制改善和體重減輕，與RCT觀察到的研究結(jié)果相一致。這些代謝改善效應(yīng)可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)3年，支持使用司美格魯肽對(duì)T2DM患者進(jìn)行長(zhǎng)期管理[14]。

在安全性方面，在上述研究[12]中，司美格魯肽總體安全性良好，嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率較低，胃腸不良反應(yīng)也較少。

都健教授補(bǔ)充道：“SURE大型真實(shí)世界研究是司美格魯肽最經(jīng)典的真實(shí)世界研究，進(jìn)一步證實(shí)了司美格魯肽面對(duì)臨床病情復(fù)雜、治療背景多樣化的T2DM患者依然可以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效降糖、減重的臨床獲益，且安全性良好。在真實(shí)臨床中，對(duì)于需要強(qiáng)效降糖、減重和控制多種心血管危險(xiǎn)因素以及簡(jiǎn)化治療的患者，可考慮盡早使用司美格魯肽治療，以爭(zhēng)取盡早獲益。”

臨床有需求，指南有推薦
應(yīng)對(duì)CKM嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，司美格魯肽未來可期

通過對(duì)AHA主席建議的梳理可發(fā)現(xiàn)，在CKM綜合征中，幾種疾病互相影響，其病理機(jī)制十分復(fù)雜。而且，CKM綜合征的患者基數(shù)十分龐大。發(fā)表在JAMA期刊的一項(xiàng)美國(guó)研究[15]顯示，幾乎90%的美國(guó)成年人符合CKM綜合征（1期或更高階段）的標(biāo)準(zhǔn)，15%符合晚期的標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)的情況也不容樂觀，數(shù)據(jù)顯示，冠心病患者中，52.9%的患者合并T2DM[16]。另有數(shù)據(jù)顯示，急性冠脈綜合征（ACS）患者中，約1/3合并CKD；糖尿病患者中，40%可發(fā)生CKD[17-18]，這些都屬于CKM綜合征的范疇。在此背景下，應(yīng)用司美格魯肽具有重要意義。

都健教授表示：“司美格魯肽作為一種新型長(zhǎng)效GLP-1RA，除了降糖、減重作用顯著外，還可從多方面實(shí)現(xiàn)對(duì)心腦血管、腎臟的保護(hù)。這種多效性能夠幫助臨床更好的改善患者結(jié)局，因而被《中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）所明確推薦?！痹凇吨改稀穂19]中，GLP-1RA不僅是伴ASCVD或其高危狀態(tài)T2DM患者的首選用藥，亦是伴超重/肥胖T2DM患者的推薦藥物。伴CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT-2i，也可選擇GLP-1RA。

與此同時(shí)，GLP-1RA的多效性也引發(fā)了學(xué)界的廣泛關(guān)注，拓寬了GLP-1RA的研究領(lǐng)域。都健教授展望道：“相信隨著更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)布，司美格魯肽在CKM綜合征領(lǐng)域?qū)⒌玫礁玫膽?yīng)用，為更多CKM綜合征患者帶來獲益。我們相信，在此類新型降糖藥的幫助下，CKM綜合征的管理將更加規(guī)范、全面?！?/p>

結(jié)語

CKM概念的提出強(qiáng)調(diào)了多種疾病的共同管理。FLOW研究及多項(xiàng)真實(shí)世界研究均證實(shí)，司美格魯肽是CKM綜合管理的優(yōu)選藥物?；诔渥愕难芯繑?shù)據(jù)，司美格魯肽再獲2024中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）指南推薦。期待隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)大，司美格魯肽能夠?yàn)楦郈KM綜合征患者帶來更好的預(yù)后。

專家簡(jiǎn)介

都 健

內(nèi)分泌代謝學(xué)博士 博士后

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 教授 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師

遼寧名醫(yī)

參考文獻(xiàn)：

[1]Ndumele CE, et al. [published correction appears in Circulation]. 2024 Mar 26;149(13):e1023.

[2]王方豫,等. 中國(guó)血液凈化,2024,23(5):368-371.

[3]葉小珍,邵加慶. 中華糖尿病雜志,2022,14(Z1):1-8.

[4]PERKOVIC V, TUTTLE K R, ROSSING P, et al. N Engl J Med, 2024, 391(2): 109-21.

[5]Rudofsky G,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2021; 178: 108931.

[6]Holmes P,et al. Diabetes Ther .2021; 12: 2891-2905.

[7]Yale JF,et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23: 2269-2278.

[8]Ekberg NR,et al.Prim Care Diabetes. 2021;15(5):871-878.

[9]Bellido V,et al. J. Clin. Med. 2022; 11: 4938.

[10]Menzen M,et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2023; 131: 205-215.

[11]Mohammedi K, et al.Diabetes Obes Metab. 2023; 25: 1855-1864.

[12]Wolffenbuttel B, et al. Adv Ther. 2023; 40: 920-933.

[13]Napoli R, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25: 1658-1667

[14]C. Melzer-Cohen, et alEASD Annual Meeting 2023.

[15]ardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Stages in US Adults, 2011-2020[J]. JAMA, 2024.

[16]Hu D Y, Pan C Y, Yu J M. European Heart Journal, 2006, 27(21): 2573-2579.

[17]Marassi M, Fadini G P. Cardiovascular Diabetology, 2023, 22(1): 195.

[18]Santopinto J J,et al. Heart, 2003, 89(9): 1003-1008.

[19]《全新升級(jí)！2024版《中國(guó)糖尿病防治指南》發(fā)布，更新要點(diǎn)一覽丨CDS 2024》https://mp.weixin.qq.com/s/tZPK7798xVqHNw-lR1CbEA

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