在 2025 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上，關(guān)于新型心衰治療藥物 Vericiguat 的兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)——VICTOR 和 VICTORIA 的深度解讀成為了全場焦點(diǎn)。

來自法國洛林大學(xué)的 Faiez Zannad 教授和來自密西西比大學(xué)的 Javed Butler 教授，分別公布了 VICTOR 試驗(yàn)的獨(dú)立結(jié)果以及 VICTOR 與 VICTORIA 試驗(yàn)的合并分析數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)不僅為 Vericiguat 在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者中的應(yīng)用提供了新證據(jù)，也帶來了一個(gè)引人深思的臨床謎題：為何該藥物能顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，卻未能減少心衰住院？

引言：從 VICTORIA 到 VICTOR，新證據(jù)挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認(rèn)知

Vericiguat 作為一種口服的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，其作用機(jī)制獨(dú)樹一幟。在早前備受矚目的 VICTORIA 試驗(yàn)中，它已被證實(shí)能夠?yàn)槟切┙?jīng)歷過近期心衰惡化事件（即高風(fēng)險(xiǎn)、失代償期）的 HFrEF 患者帶來明確的臨床獲益，顯著降低了心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

基于此，Vericiguat 獲得了歐美指南的推薦。然而對于更為龐大的、病情穩(wěn)定的慢性 HFrEF 患者群體，Vericiguat 的療效卻仍是一個(gè)疑問。VICTOR 試驗(yàn)正是在這樣的背景下誕生，旨在探索這一藥物在更廣泛、病情更穩(wěn)定患者人群中的價(jià)值，其結(jié)果則為臨床實(shí)踐帶來了新的挑戰(zhàn)與啟示。

背景：穩(wěn)定期心衰患者，治療策略能否更進(jìn)一步？

VICTORIA 試驗(yàn)的成功，為心衰治療開辟了新的路徑，同時(shí)也留下了一些待解的問題。例如，其相對較短的中位隨訪時(shí)間（10.8 個(gè)月）限制了對長期死亡率影響的全面評估。

此外，試驗(yàn)期間現(xiàn)代心衰「四駕馬車」（ARNI、β 受體阻滯劑、MRA、SGLT2i）尚未完全普及，藥物在當(dāng)代優(yōu)化背景治療下的效果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，VICTORIA 試驗(yàn)的亞組分析提示，基線 NT-proBNP 水平極高的患者獲益似乎較少。

為了回答這些問題，研究者們精心設(shè)計(jì)了 VICTOR 試驗(yàn)。該研究聚焦于一類不同的患者群體：門診就診、病情穩(wěn)定的慢性 HFrEF 患者，他們在入組前 6 個(gè)月內(nèi)沒有心衰住院史，3 個(gè)月內(nèi)沒有使用過靜脈利尿劑。更關(guān)鍵的是該研究將患者的入組 NT-proBNP 水平上限設(shè)定為 6,000 pg/mL，旨在精確驗(yàn)證 Vericiguat 在 VICTORIA 試驗(yàn)中顯現(xiàn)出的優(yōu)勢人群中的療效。

研究設(shè)計(jì)：雙試驗(yàn)互補(bǔ)，覆蓋心衰風(fēng)險(xiǎn)全譜

VICTOR 和 VICTORIA 兩項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)形成了完美的互補(bǔ)，共同描繪了 Vericiguat 在 HFrEF 患者風(fēng)險(xiǎn)全譜中的應(yīng)用圖景。

VICTORIA 試驗(yàn)入組的是近期經(jīng)歷過失代償?shù)母呶；颊?，代表了心衰治療中亟待干預(yù)的「尖峰」人群；而 VICTOR 試驗(yàn)則納入了病情穩(wěn)定的門診患者，其中近半數(shù)甚至從未有過心衰住院史，他們代表了心衰管理的廣闊「基底」人群。兩項(xiàng)試驗(yàn)均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)均為心血管死亡或首次心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)。VICTOR 試驗(yàn)還特別設(shè)定了有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效能的關(guān)鍵次要終點(diǎn)——心血管死亡。

核心結(jié)果：一份「出人意料」的成績單

1、VICTOR 試驗(yàn)：復(fù)合終點(diǎn)未達(dá)，但死亡率顯著下降

Zannad 教授公布的 VICTOR 試驗(yàn)結(jié)果卻帶來了一絲意外。在中位隨訪 18.5 個(gè)月后，Vericiguat 并未顯著降低心血管死亡或心衰住院這一主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.93；P = 0.22）。然而，在對關(guān)鍵次要終點(diǎn)——死亡率的深入分析中，研究者們發(fā)現(xiàn)了令人振奮的信號。

Vericiguat 組患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相較于安慰劑組顯著降低了 17%（HR 0.83；名義 P = 0.02），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也呈現(xiàn)出類似的下降趨勢，降低了 16%（HR 0.84；名義 P = 0.02）。進(jìn)一步的探索性分析顯示，這種死亡率的獲益體現(xiàn)在心衰相關(guān)死亡（HR 0.71）和心源性猝死（HR 0.75）的雙重降低上。

這一結(jié)果引出了一個(gè)核心的臨床啟示：為何心血管死亡與心衰住院「脫鉤」？在傳統(tǒng)的心衰試驗(yàn)中，兩者往往相伴而行。

研究者推測，對于 VICTOR 試驗(yàn)中這些病情穩(wěn)定、甚至從未住過院的患者，傳統(tǒng)的「心衰住院」可能不是反映病情惡化的唯一或最佳指標(biāo)。當(dāng)這些患者出現(xiàn)癥狀波動時(shí)，臨床醫(yī)生更可能在門診通過調(diào)整口服利尿劑來應(yīng)對，而非直接收入院。

基于此，研究者提出了一個(gè)更廣泛的「總體心衰惡化」終點(diǎn)，該終點(diǎn)包含了心衰住院以及門診利尿劑的強(qiáng)化使用。在此終點(diǎn)下，Vericiguat 顯示出明確的療效，風(fēng)險(xiǎn)降低了 10%（HR 0.90；名義 P = 0.047）。

2、合并分析：超萬名患者數(shù)據(jù)顯示 Vericiguat 總體獲益明確

隨后，Butler 教授公布的對 VICTOR 和 VICTORIA 兩項(xiàng)試驗(yàn)共 11,155 名患者的預(yù)設(shè)個(gè)體化數(shù)據(jù)合并分析結(jié)果，為 Vericiguat 的療效提供了更全面、更穩(wěn)健的證據(jù)。

合并分析顯示，Vericiguat 能夠明確且顯著地降低主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡或心衰住院）風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 9%（HR 0.91；P = 0.0088）。

拆分來看，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 11%（HR 0.89；P = 0.020），首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低了 8%（HR 0.92；P = 0.043），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低了 10%（HR 0.90；P = 0.025）。

這些結(jié)果表明，當(dāng)我們將視野從單一的穩(wěn)定患者群體擴(kuò)展至整個(gè) HFrEF 疾病譜時(shí)，Vericiguat 的臨床價(jià)值是確定無疑的，它能夠全面改善患者的硬終點(diǎn)。

3、亞組分析揭秘：NT-proBNP 水平或成關(guān)鍵「分水嶺」

合并分析中最引人注目的發(fā)現(xiàn)來自于亞組分析。數(shù)據(jù)顯示，患者基線 NT-proBNP 水平是唯一一個(gè)與治療效果存在顯著交互作用的因素。在 NT-proBNP 水平低于或等于 6,000 pg/mL 的龐大患者群體中（占總?cè)巳旱?86%），Vericiguat 的療效被進(jìn)一步放大。在這一人群中，主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低了 14%（HR 0.86），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更是降低了 17%（HR 0.83）。

這一發(fā)現(xiàn)不僅驗(yàn)證了 VICTOR 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的初衷，也為臨床精準(zhǔn)篩選優(yōu)勢人群提供了重要線索。

臨床實(shí)踐的思考與爭議

VICTOR 試驗(yàn)的獨(dú)特結(jié)果引發(fā)了深入的學(xué)術(shù)探討。其核心爭議在于，為何藥物對心血管死亡的益處顯著優(yōu)于對心衰住院的益處，這與多數(shù) HFrEF 試驗(yàn)的傳統(tǒng)模式不符。一種解釋是 VICTOR 試驗(yàn)中心衰住院事件數(shù)相對較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能或不足以檢出中度療效，而納入了門診利尿劑調(diào)整的「總體心衰惡化」終點(diǎn)則證實(shí)了藥物對病情進(jìn)展的抑制作用。同時(shí)，NT-proBNP 水平與療效的交互關(guān)系也帶來了新的思考，其背后的生物學(xué)機(jī)制仍待闡明。

盡管存在這些討論，但研究者強(qiáng)調(diào)，VICTOR 試驗(yàn)對死亡率終點(diǎn)進(jìn)行了充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)設(shè)，在堪稱史上最強(qiáng)背景治療（近 60% 患者使用 ARNI 和 SGLT2i）的基礎(chǔ)上，Vericiguat 仍能在此之上帶來額外的死亡率獲益，其臨床價(jià)值不容忽視。

結(jié)論：為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供新思路

綜合兩項(xiàng)試驗(yàn)的全部證據(jù)，結(jié)論是明確的：在橫跨不同風(fēng)險(xiǎn)分層的廣大 HFrEF 患者群體中，Vericiguat 能夠顯著降低心血管死亡、心衰住院及全因死亡的關(guān)鍵終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。VICTOR 試驗(yàn)雖然未能達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)，但其揭示的在強(qiáng)效背景治療下的死亡率獲益極具價(jià)值。合并分析進(jìn)一步證實(shí)，在 NT-proBNP 水平中低（≤ 6,000 pg/mL）的患者中療效尤為突出，為臨床個(gè)體化決策提供了關(guān)鍵依據(jù)。

總而言之，Vericiguat 憑借其在「四駕馬車」基礎(chǔ)上的增量獲益、良好的耐受性和便捷的用藥方式，為 HFrEF 患者的管理提供了重要的新選擇，并對未來的心衰研究提出了新的思考方向。

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