小細胞肺癌（SCLC）因其惡性程度高、進展迅速且預后不良，始終是腫瘤治療領域關注的重點和難點。近年來，隨著抗體偶聯藥物（ADC）等新型藥物的涌現，SCLC 治療迎來新的曙光。2025 年世界肺癌大會（WCLC）于 9 月 6 日 - 9 日在西班牙巴塞羅那舉行，IDeate-Lung01 研究再次以口頭報告形式公布了主要分析結果[1]，進一步驗證了 Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) 在 SCLC 中的臨床獲益。丁香園特邀北京大學腫瘤醫(yī)院趙軍教授對研究關鍵數據進行深入解讀，以期為臨床提供借鑒。

SCLC 后線治療選擇匱乏，靶向 B7-H3 ADC 成破局關鍵

SCLC 是肺癌中侵襲性最強的亞型，約 70% 的患者在初診時已處于廣泛期（ES-SCLC）[2]。免疫治療的出現改變了 ES-SCLC 一線治療的格局，而對于復發(fā) ES-SCLC 患者目前仍以化療為主，缺乏更有效的治療手段[3]。

B7-H3 是一種跨膜免疫調節(jié)蛋白，在包括 SCLC 在內的多種腫瘤中過度表達。研究表明，約 65% 的 SCLC 患者存在中高強度的 B7-H3 表達，且其過表達與不良預后顯著相關。此外，研究發(fā)現 B7-H3 的高表達可能通過促進 ES-SCLC 中的 T 細胞功能障礙，成為 PD-L1 抗體治療的耐藥機制[4]，因此 B7-H3 成為 SCLC 極具潛力的治療靶點[5,6]。

I-DXd 是一種靶向 B7-H3 的新型 ADC 藥物，由人源化抗 B7-H3 IgG1 單克隆抗體、可裂解的四肽連接子和拓撲異構酶 I 抑制劑有效載荷（DXd）組成。I-DXd 采用了經臨床驗證的 Deruxtecan 技術，通過血漿穩(wěn)定的連接子將強效拓撲異構酶 I 抑制劑連接到抗體上，可增強腫瘤細胞的選擇性死亡，減少有效載荷的全身暴露。

圖 1：I-DXd 結構特征

IDeate-Lung01 是一項全球多中心、開放性的 II 期研究，旨在評估 I-DXd 治療ES-SCLC 患者的有效性和安全性。

圖 2：IDeate-Lung01 研究設計

2024 年 WCLC 發(fā)布的 Part 1 劑量優(yōu)化部分的中期分析結果顯示，I-DXd 12mg/kg 劑量組的客觀緩解率（ORR）達 54.8%，疾病控制率（DCR）為90.5%，中位無進展生存期（mPFS）為 5.5 個月，中位總生存期（mOS）為11.8個月。值得關注的是，I-DXd 在腦轉移患者中也顯示出良好的顱內活性，12 mg/kg 劑量組中，基線伴有可測量腦靶病灶患者的顱內 ORR 達 50.0%，2 例患者達到顱內完全緩解[7]。

再傳佳音，I-DXd 12mg/kg 起效迅速且療效持久，顱內 ORR 達46.2%

此次 WCLC 公布的 IDeate-Lung01 研究最新數據分析了 Part 1 與 Part 2 中 I-DXd 12mg/kg劑量組（n = 137）治療復發(fā) ES-SCLC 患者的有效性與安全性結果。

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基線特征：入組患者為多線經治，超 1/3 存在腦轉移的 SCLC 難治人群

患者中位年齡為 63 歲，65.7% 為男性，亞洲人群占比高達 48.9%。其中，38.0% 的患者基線存在腦轉移，40.1% 的患者基線存在肝轉移，13.1% 的患者無化療間期（CTFI）≤ 30 天。入組人群中，76.6% 的患者既往接受過 ≥ 2 線的治療，絕大部分患者（81.0%）接受過 PD-(L)1 治療。值得關注的是，11 例患者既往接受過靶向 DLL3 的 T 細胞連接器的治療。

表 1：基線特征

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整體療效：腫瘤緩解能力佳，起效迅速且持久

截至 2025 年 3 月 3 日，12mg/kg 劑量組患者的中位隨訪時間為 12.8 個月。結果顯示，總體人群（n=137）經 BICR 確認的 ORR（cORR）為 48.2%，其中 3 例患者患者實現完全緩解，總體疾病控制率（DCR）達 87.6%。根據治療線數進行分層，I-DXd 作為二線、三線及以上治療的 cORR 分別為56.3%和45.7%，DCR分別為 96.9% 和 84.8%?？傮w中位緩解持續(xù)時間（DOR）為 5.3 個月，中位至起效時間（TTR）為 1.4 個月。

圖 3：腫瘤緩解結果

此外，I-DXd 12mg/kg劑量組治療的 mPFS 為 4.9 個月，mOS 為 10.3 個月。其中，I-DXd 作為二線治療的 mPFS 為 5.6 個月，mOS 為 12.0 個月。

圖 4：PFS 和 OS 結果

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不同亞組人群均可獲益，腦轉移患者 CNS ORR 達 46.2%

亞組分析顯示，不同亞組人群均可從 I-DXd 治療中實現獲益，包括不同鉑敏感性、不同治療線數（2L/3L+）、腦轉移、肝轉移、既往接受 PD-1/PD-L1 單抗治療等人群。值得注意的是，IDeate-Lung01研究允許納入了經治和未經治的無癥狀腦轉移患者，與 SCLC 臨床診療真實情況相符。結果顯示，在 65 例具有基線腦轉移的患者中，經確認的中樞神經系統(tǒng)（CNS）ORR 高達 46.2%。

圖 5：亞組分析結果

4

安全性：不良反應可管可控

患者總體中位治療持續(xù)時間為 4.8 個月，≥ 3 級治療相關不良反應（TRAEs）的發(fā)生率為 36.5%，與治療相關的停藥率僅 9.5%。常見的不良反應包括惡心、中性粒細胞減少、貧血、食欲缺乏等，且大多為 1～2 級。17 例（12.4%）患者發(fā)生了治療相關的間質性肺?。↖LD）/肺炎，大多數為 1~2 級。

綜上所述，此次更新的 IDeate-Lung01 數據顯示，即使研究中納入了常被其他臨床試驗排除的人群，如 CTFI ≤ 30 天，以及無癥狀性未治療或經治腦轉移患者，I-DXd 仍取得了令人鼓舞的臨床療效，且在無論鉑敏感性、治療線數或是否合并腦轉移等人群中均觀察到一致的臨床獲益。此外，I-DXd 安全性可控，未發(fā)現新的安全性信號。這一研究數據的公布，為經治 SCLC 患者帶來了治療新希望。

專家點評

趙軍 教授

■多種治療方案在 SCLC 中相繼折戟，后線治療亟待創(chuàng)新

SCLC 具有高度異質性和侵襲性，以快速增殖和早期廣泛轉移為特征。目前，一線免疫聯合化療已成為 ES-SCLC 患者的標準治療方案，但 mOS 僅較化療方案提升約 2 ~ 4個月[8,9]。且 ES-SCLC 易發(fā)生耐藥，后線治療如拓撲替康、伊立替康和鉑類等方案的療效有限，ORR 僅約 20%，OS 約 6 個月[10]。

近年來，盡管多種新型抗腫瘤藥物在不同癌種中取得突破，但在 SCLC 領域卻屢遭挫折。例如 III 期 TAHOE 研究顯示，與現有的復發(fā)性 SCLC 標準治療拓撲替康相比，靶向 DLL-3 的 ADC Rova-T 未能顯示出生存獲益[11]，進一步凸顯了 ES-SCLC 患者面臨的嚴峻治療挑戰(zhàn)和遠未滿足的臨床需求。

■獲 FDA 突破性療法認定，I-DXd 能「守軀入腦」，為 SCLC 治療帶來新契機

作為全球首款靶向 B7-H3 的 ADC，I-DXd 在 ES-SCLC 中展現出顯著療效，為患者帶來了新希望。本次 WCLC 公布的 IDeate-Lung01 研究更新數據聚焦于 I-DXd 12mg/kg 劑量組的治療結果。從患者入組情況可以發(fā)現，入組人群包括多線治療（含免疫治療）耐藥以及合并腦 / 肝轉移等預后較差、臨床處理棘手的患者。研究結果顯示，I-DXd 不僅帶來可觀的腫瘤緩解，起效迅速、療效持久；且 PFS 和 OS 數據也優(yōu)于目前標準治療。尤其作為二線治療時，其中位 OS 可達 1 年[1]。

此外，SCLC 患者腦轉移高發(fā)，研究顯示約 10% 的患者在初診時即存在腦轉移，40% ~ 50% 的患者在疾病進程中發(fā)生腦轉移，腦轉移是影響生存預后的重要因素之一[12]。此次公布的數據顯示，在 65 例大樣本的的伴基線腦轉移的患者中，I-DXd 的顱內 ORR 高達 46.2%，這為 SCLC 腦轉移臨床診療帶來了重要的循證醫(yī)學證據。此外，IDeate-Lung 01 研究中 I-DXd 在基線伴有腦轉移 ES-SCLC 人群中的顱內活性數據將在今年 10 月召開的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布（摘要號：2760MO），值得期待。

捷報頻傳，近期基于 IDeate-Lung01 及 IDeate-PanTumor01 研究的積極結果，I-DXd 已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認定（BTD），用于治療在鉑類化療時或化療后出現疾病進展的 ES-SCLC 成人患者。

■從后線向前線推進，從單藥向聯合拓展，I-DXd 治療 SCLC 前景廣闊

基于 II 期研究的積極結果，目前 I-DXd 的 III 期 IDeate-Lung02 研究已經啟動，旨在評估 I-DXd 對比研究者選擇的化療方案（拓撲替康、氨柔比星或蘆比替定）在僅接受過一線治療 ES-SCLC 患者中的有效性及安全性。此外，I-DXd 聯合模式也在如火如荼地探索中，兩項 II 期研究 MK6070-001和 MK6070-002 將探索 I-DXd 聯合 MK6070（CD3×DLL3 TCE）治療復發(fā) ES-SCLC 人群的潛在獲益。IDeate-Lung03 是一項 Ib/II 期研究，旨在評估 I-DXd 聯合阿替利珠單抗 ± 卡鉑作為一線治療在 ES-SCLC 患者中的療效和安全性。這些研究的推進將有助于明確 I-DXd 在 SCLC 的治療地位，有望為 ES-SCLC 患者提供新的治療選擇。

專家簡介

趙軍 教授

主任醫(yī)師 教授 博士生導師

北京大學腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤中心副主任

中國老年保健協會腫瘤支持治療專業(yè)委員會 主任委員

中國醫(yī)師協會腫瘤多學科診療專業(yè)委員會 委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會 委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）智慧醫(yī)療專家委員會 常務委員

中國醫(yī)藥教育協會疑難腫瘤專業(yè)委員會 常務委員

中國抗癌協會腫瘤防治科普專業(yè)委員會 委員

中國抗癌協會胸膜間皮瘤專業(yè)委員會 常委

北京醫(yī)學獎勵基金會肺癌青年專家委員會 主任委員

北京科創(chuàng)醫(yī)學發(fā)展基金會肺癌專家委員會 主任委員

北京腫瘤學會肺癌專委會 副主任委員

北京抗癌協會早癌篩查專委會肺癌學組 組長

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

內容策劃：方程

項目審核：呂雪

參考文獻：

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