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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

我們想必已經(jīng)聽(tīng)過(guò)不少有關(guān)肥胖危害的介紹，如果個(gè)體處于超重或者肥胖狀態(tài)，那么代謝和免疫等相關(guān)功能就可能會(huì)受損。而一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，減重可以抵消肥胖時(shí)產(chǎn)生的這些風(fēng)險(xiǎn)，并恢復(fù)正常的功能。

不過(guò)，《科學(xué)》的一項(xiàng)最新研究再次給肥胖患者發(fā)出了新的警報(bào)，研究發(fā)現(xiàn)個(gè)體一旦經(jīng)歷過(guò)肥胖，即使后期減肥了也會(huì)保留肥胖時(shí)期的一些異常生理特征，因此最好做到能不胖就不胖。論文指出，肥胖通?？梢酝ㄟ^(guò)重編程造血干細(xì)胞引起全身性的炎癥，并且使免疫細(xì)胞長(zhǎng)期保留炎癥特征。

作者等人在分析肥胖相關(guān)疾病時(shí)就發(fā)現(xiàn)，一些疾病和代謝異常基本無(wú)關(guān)，但是肥胖個(gè)體患上這類疾病的風(fēng)險(xiǎn)居然也會(huì)更高，例如老年性黃斑變性原本屬于神經(jīng)炎癥性疾病，然而卻總能與肥胖聯(lián)系上。

而新研究也確定了這是肥胖時(shí)期免疫細(xì)胞異常留下的隱患造成的，肥胖個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)中會(huì)存在大量游離的脂肪酸，而這些脂肪酸可以直接改變包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的先天免疫細(xì)胞，使其成為炎癥表型。

在小鼠模型中，作者嘗試用高脂飲食培育了一批肥胖小鼠，一段時(shí)間后可以明顯觀察到脂肪組織中的脂肪巨噬細(xì)胞（ARM）朝著促炎表型發(fā)展，這些細(xì)胞有著許多炎癥基因開(kāi)始顯著表達(dá)，包括腫瘤壞死因子、白介素1b和白介素6。

圖片來(lái)源：123RF

小鼠在恢復(fù)健康飲食減重之后，研究者重新檢測(cè)了它們的脂肪組織，結(jié)果可以看到這些炎癥型ARM仍然存在，并沒(méi)有隨著肥胖消失而減少。仔細(xì)分析后，作者發(fā)現(xiàn)肥胖改變了ARM的表觀遺傳，從而使得激活蛋白1（AP-1）的染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)被打開(kāi)，促進(jìn)了炎癥基因的表達(dá)。

這些表觀遺傳的改變會(huì)在細(xì)胞中保留下來(lái)并傳遞給子代細(xì)胞，因此ARM可以長(zhǎng)期地使炎癥基因處于激活狀態(tài)，無(wú)論個(gè)體是否已經(jīng)解決了肥胖問(wèn)題。這些炎癥型ARM也并不會(huì)一直待在脂肪組織中，而是會(huì)自由地移動(dòng)到其他部位，當(dāng)ARM進(jìn)入眼睛啟動(dòng)炎癥程序后，就可能會(huì)促進(jìn)黃斑變性的發(fā)生。

▲肥胖時(shí)期在巨噬細(xì)胞留下的表觀遺傳變化，會(huì)影響之后的細(xì)胞表型和眼睛功能（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究者嘗試?yán)眉す庹T導(dǎo)了一些黃斑變性小鼠，結(jié)果與一生中從未肥胖過(guò)的小鼠相比，有肥胖史的小鼠更容易產(chǎn)生脈絡(luò)膜新生血管，這是黃斑變性的典型特征。而如果人為地破壞掉小鼠的骨髓細(xì)胞種群，即使小鼠肥胖過(guò)，它的視網(wǎng)膜功能障礙也會(huì)恢復(fù)，而黃斑變性的發(fā)展也會(huì)被阻止。

這些結(jié)果都提示，被肥胖影響的巨噬細(xì)胞將持久地影響個(gè)體健康狀態(tài)，因此沒(méi)有肥胖的個(gè)體需要盡量保證自己遠(yuǎn)離肥胖，減少留下表觀遺傳異常細(xì)胞的可能。當(dāng)然，研究者也正在考慮將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為新的疾病預(yù)防和治療方向，比如通過(guò)重新編程巨噬細(xì)胞來(lái)改變它們的表觀遺傳，以此降低相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：

[1] Obesity confers macrophage memory. Science (2022). DOI: 10.1126/science.adf6582

[2] Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abj8894

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