自 20 世紀(jì) 80 年代初以來，由聚二氧環(huán)己酮（一種合成的可生物降解聚合物）制成的醫(yī)療器械就已上市。然而，尚未發(fā)表有關(guān)其性能和安全性的評論。

本文旨在審查和評估市售聚二氧環(huán)己酮植入物及其在患者中的安全性和性能。

富臨塑膠供應(yīng)可吸收/不可吸收材料：

一、簡介

醫(yī)療器械可用于診斷、治療、治愈或預(yù)防人類和動物的疾病?？紤]到醫(yī)療器械的醫(yī)療應(yīng)用和材料特性，例如強度、穩(wěn)定性和降解特性，可以使用多種材料來制造醫(yī)療器械。理想的醫(yī)療植入物價格實惠且易于獲得，但還應(yīng)提供良好的生物相容性，避免任何異物反應(yīng) (FBR)。醫(yī)療器械植入物可采用可降解材料和不可降解材料兩種形式，前者在達到其功能后應(yīng)降解為無毒產(chǎn)品。與不可降解器械相比，可生物降解器械的一個關(guān)鍵優(yōu)勢在于，它不需要進行第二次植入物移除手術(shù)，從而減少了患者就診的次數(shù)、愈合時間和醫(yī)院費用，同時還避免了潛在的長期并發(fā)癥免疫反應(yīng)。

通常，可降解醫(yī)療器械由聚合物制成，聚合物是重復(fù)單體的鏈，可以是天然的或合成的。這些類型的材料對醫(yī)療應(yīng)用很有吸引力，因為它們能夠定制機械性能和降解曲線，并且可以為不同的醫(yī)療目的設(shè)計官能團。與天然聚合物（如蠶絲、纖維素和殼聚糖）相比，批次之間的微小差異以及通常減少的慢性 FBR 也是合成聚合物的一個優(yōu)勢。不同的聚合物已經(jīng)用于不同的臨床應(yīng)用，包括血管支架、骨水泥和傷口敷料。

聚酯是一類聚合物，其降解是由酯鍵的水解引起的，并且此類聚合物的降解產(chǎn)物通過代謝途徑被再吸收。用于醫(yī)療應(yīng)用的一些最常見的可生物降解合成聚酯包括聚乙醇酸、聚乳酸和聚己內(nèi)酯，它們是常見縫合線和縫合錨釘?shù)闹饕煞郑?Safil? 縫合線、VICRYL? 縫合線和分別為 MONOCRYL? 縫合線。

聚二氧環(huán)己酮 (PDO) 是另一種常用于制造可生物降解醫(yī)療器械的聚酯。它也稱為 PDS、聚對二氧雜環(huán)己酮、PDX 或 PDDX，是一種合成的可吸收無色聚酯，于 20 世紀(jì) 80 年代初首次生產(chǎn)。PDO 通常是在有機金屬催化劑和熱量存在下通過對二氧環(huán)己酮開環(huán)聚合來合成的（圖1）。根據(jù)現(xiàn)有 PDO 產(chǎn)品提供的文獻，該聚合物被認(rèn)為是非抗原性和非熱原性的，并且發(fā)現(xiàn)在植入后的吸收過程中誘導(dǎo)最小的組織反應(yīng)。 PDO通過水解降解并在體內(nèi)完全代謝。由于其相對較長的吸收持續(xù)時間（182-238 天）和合成性質(zhì)，PDO 廣泛用于需要持久可吸收材料的植入式染色或未染色醫(yī)療器械。PDO 是一種半結(jié)晶聚合物（約 55% 結(jié)晶），玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為 –10℃ 至 0℃，熔融溫度為 110–115℃。這些特性使得 PDO 縫合線能夠在盡可能低的溫度下通過擠出工藝制造，從而防止自發(fā)解聚。

圖1. 單體對二氧環(huán)己酮和聚合物聚二氧環(huán)己酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

在醫(yī)療領(lǐng)域，PDO 已被植入不同的形狀和尺寸，并且多種 PDO 醫(yī)療設(shè)備已作為手術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)做法使用，即 PDS II 縫合線 (Ethicon) 和 OrthoSorb? 矯形針 (Johnson & Johnson International)。由于聚合物主鏈中存在醚氧基團，PDO 縫合線通常具有高度柔韌性。然而，盡管 PDO 裝置被廣泛使用，但人們?nèi)匀粨?dān)心體內(nèi)釋放的酸性降解產(chǎn)物。

據(jù)作者所知，迄今為止還沒有出版物概述 PDO 植入物的臨床安全性和性能。為了幫助未來 PDO 醫(yī)療植入物的開發(fā)，我們審查了具有 CE 標(biāo)志和/或食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的 PDO 植入式醫(yī)療設(shè)備的安全性和性能結(jié)果及其在臨床試驗或其他醫(yī)療應(yīng)用中的使用。

二、方法

01.FDA批準(zhǔn)的PDO醫(yī)療植入物清單

我們于 2019 年 3 月使用搜索詞“聚二氧環(huán)己酮”、“PDO”、“PDS”、“PDX”、“PDDX”和“poly-p-”對 FDA 510(k) 和上市前批準(zhǔn) (PMA) 數(shù)據(jù)庫進行了搜索。 dioxanone”查找所有經(jīng)批準(zhǔn)的 PDO 植入式醫(yī)療設(shè)備。納入標(biāo)準(zhǔn)為：由 PDO 制成的具有或不具有抗菌涂層的植入式醫(yī)療器械。排除標(biāo)準(zhǔn)為：非醫(yī)療器械、并非由 PDO 制成的器械、非完全由 PDO 制成的器械（不包括抗菌涂層）、不可植入人體的器械以及由未指定材料制成的器械。應(yīng)該指出的是，正如“已上市醫(yī)療植入物及其分類”部分中所討論的，臨床數(shù)據(jù)對于提交上市前通知 510(k) 不是強制性的。 FDA 批準(zhǔn)使用此流程的醫(yī)療器械上市是通過證實與其他已上市的謂詞器械的等效性；因此，F(xiàn)DA 510(k) 數(shù)據(jù)庫可能包含尚未商業(yè)化或臨床使用的醫(yī)療器械。

對獲得的結(jié)果進行分析和選擇后，根據(jù)每個 510(k) 提交（如果有）中提供的實質(zhì)等效關(guān)系設(shè)計了謂詞樹。

02.制造商和用戶設(shè)施設(shè)備體驗不良事件報告

從 2008 年到 2018 年，按年份對 FDA 的制造商和用戶設(shè)施設(shè)備體驗 (MAUDE) 不良事件報告數(shù)據(jù)庫中的“FDA 批準(zhǔn)的 PDO 醫(yī)療植入物列表”部分中列出的搜索詞進行了搜索。同樣的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)適用。如果結(jié)果既不是不良事件報告也不是產(chǎn)品問題報告，則也被排除。該數(shù)據(jù)庫于2018年5月檢索，結(jié)果數(shù)量按事件類型和年份統(tǒng)計。

03.醫(yī)療器械召回

FDA 醫(yī)療器械召回數(shù)據(jù)庫于 2018 年 5 月使用“FDA 批準(zhǔn)的 PDO 醫(yī)療植入物列表”部分中列出的相同搜索詞進行了搜索，并分析了每份 510(k) 提交文件提供的信息。適用相同的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

04.臨床研究檢索策略和標(biāo)準(zhǔn)

系統(tǒng)地分析了 PDO 醫(yī)用植入物的臨床安全性。我們使用“FDA 批準(zhǔn)的 PDO 醫(yī)療植入物列表”部分中列出的搜索詞并添加 FDA 中找到的 PDO 設(shè)備的品牌名稱，對 Clinical Trials.gov 和國際臨床試驗平臺 (ICTRP) 網(wǎng)站進行了搜索作為額外搜索詞進行搜索。還使用了四個研究數(shù)據(jù)庫（MEDLINE、Embase、Scopus 和 Web of Science）。在這些研究數(shù)據(jù)庫中，“FDA 批準(zhǔn)的 PDO 醫(yī)療植入物列表”部分中列出的搜索術(shù)語與“臨床試驗”、“患者”、“人類”和“臨床”一起使用。此外，還審查了已確定文章的參考文獻。應(yīng)用的納入標(biāo)準(zhǔn)是：在患者或病例報告中進行的臨床試驗或研究，其中 PDO 醫(yī)療植入物代表至少一個自變量。適用于研究的排除標(biāo)準(zhǔn)是：正在進行的沒有公開結(jié)果的臨床試驗、非英語出版物、未對人類患者進行的研究、僅限評論和摘要的出版物。這些檢索于 2019 年 3 月進行。評估和比較 PDO 裝置與非 PDO 裝置的相關(guān)臨床試驗和科學(xué)出版物根據(jù)手術(shù)結(jié)果分別進行分析和評分（在線附錄 1）。創(chuàng)建了第二個評分系統(tǒng)（在線附錄 2）來分析所有符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的出版物。第二個評分系統(tǒng)著眼于不良結(jié)果的百分比和成功植入的百分比，分別評估安全性和性能。僅當(dāng)結(jié)果被明確報告并與設(shè)備相關(guān)時才進行評分。兩個評分系統(tǒng)均分析了關(guān)于材料安全的五個主要因素：手術(shù)部位感染（SSI）率、是否存在炎癥反應(yīng)、是否存在異物反應(yīng)、是否存在術(shù)后發(fā)熱和是否存在術(shù)后疼痛。根據(jù)種植體的成功情況單獨評估性能水平。

三、結(jié)果

01.經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)的 PDO 設(shè)備

510(k) 數(shù)據(jù)庫報告了 81 份提交材料，其中只有 47 份可以接受且與本研究相關(guān)。其余 34 份提交材料涉及的醫(yī)療器械要么含有其他聚合物，要么未植入體內(nèi)，要么提供的信息不足以滿足要求。可以在在線附錄 3 中找到允許的設(shè)備列表。

PMA 數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)的唯一 PDO 裝置是 Ethicon 的 PDS 縫合線（PMA 編號 N18331），并補充了 S001 至 S027。這些 PMA 補充基于對原始設(shè)備的更改，可以包括設(shè)備本身、其包裝或標(biāo)簽或其制造過程的更改。該縫合線的名稱從 1990 年起通過補充 S022 更改為 PDS II。

根據(jù)所描述的搜索結(jié)果，PDO 醫(yī)用植入物可分為四大類：縫合線、板/網(wǎng)、夾子/釘書釘和螺釘/別針（在線附錄 3）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可以看到已批準(zhǔn)的 PDO 醫(yī)療植入物的演變圖2。隨著時間的推移，批準(zhǔn)數(shù)量的增加表明，自 1981 年首次推出 PDO 以來，人們對 PDO 植入物及其在患者中的使用的興趣持續(xù)增加。

圖 2. 不同類型 PDO 醫(yī)療器械的 510(k) 累計提交數(shù)量。

根據(jù)可受理的 510(k) 提交的可用信息，設(shè)計了謂詞樹（在線附錄 4）。每個設(shè)備都基于實質(zhì)等效性鏈接到其謂詞以及它們所謂詞的設(shè)備。由于 510(k) 數(shù)據(jù)庫提供的信息有限，九項提交的謂詞未識別。大多數(shù) FDA 批準(zhǔn)的 PDO 裝置都是縫合線，并直接或間接連接到通過 PMA 途徑批準(zhǔn)的 PDS? II。根據(jù)現(xiàn)有信息，至少有六份提交材料涉及的縫合線與其謂詞的縫合線略有不同（例如，額外的縫合線尺寸）。此外，10個植入物被認(rèn)為以直接方式基本上等同于非PDO設(shè)備，其中6個植入物也被認(rèn)為基本上等同于其他PDO設(shè)備。

即使核心材料相同，植入物的形狀、表面積和重量也會影響身體對其的反應(yīng)。因此，在分析不同類型的醫(yī)療器械時應(yīng)評估這些因素。在表格1，可以看出常見PDO設(shè)備在尺寸和重量上的差異。我們根據(jù)估計的 PDO 密度 1.318 g/cm3計算了每個的估計重量。應(yīng)該注意的是，估計的重量是每個設(shè)備的重量，不一定對應(yīng)于手術(shù)期間植入體內(nèi)的 PDO 的重量，具體取決于設(shè)備的應(yīng)用。

表格1. 不同類型PDO設(shè)備的尺寸、估計重量和代表圖。

02.MAUDE 不良事件報告

MAUDE 數(shù)據(jù)庫顯示了 6859 個結(jié)果。應(yīng)用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后，1377 個結(jié)果被采納。刪除重復(fù)項后，搜索總計 1278 個結(jié)果，識別不良事件報告和產(chǎn)品問題報告。圖3代表2008年1月至2018年4月（含）與PDO器械相關(guān)的不良事件報告和產(chǎn)品問題報告數(shù)量。可見，不良事件和產(chǎn)品問題的主要原因是傷害和故障。目前尚無因 PDO 植入造成死亡的報告。

圖 3. 制造商和用戶設(shè)施設(shè)備體驗結(jié)果按年報告涉及 PDO 植入物的不良事件和產(chǎn)品問題報告。不適用：不可用。

03.醫(yī)療器械召回

FDA 醫(yī)療器械召回數(shù)據(jù)庫提供了 24 條結(jié)果。在應(yīng)用納入/排除標(biāo)準(zhǔn)并刪除重復(fù)項后，涉及 PDO 設(shè)備的 16 起召回被視為可接受。這些內(nèi)容呈現(xiàn)在表2。

表 2. PDO 醫(yī)療器械召回。

PDS? 倒刺縫合線 (K113004) 于 2013 年因下腹部切口中少量標(biāo)簽失效和筋膜裂開而被召回，而其他縫合線則因包裝和無菌問題或不符合產(chǎn)品規(guī)格而被召回。從數(shù)據(jù)可以明顯看出，這些設(shè)備均未因設(shè)備材料問題而被召回。

04.臨床試驗和臨床研究

在刪除重復(fù)項并應(yīng)用納入/排除標(biāo)準(zhǔn)后，153 篇涉及臨床研究的出版物被認(rèn)為是可接受的并進行了分析。在可接受的出版物中，49 篇是已發(fā)表結(jié)果的臨床試驗，104 篇是科學(xué)出版物?？茖W(xué)出版物包括回顧性研究和病例報告。出版物顯示，PDO 植入物在創(chuàng)傷和骨科手術(shù)、耳鼻喉科和普通外科領(lǐng)域的報道較多。

科學(xué)出版物和臨床試驗根據(jù)在線附錄 1 和 2 進行評分。在使用評分系統(tǒng)時，11 篇出版物和臨床試驗沒有對評估的五種不利結(jié)果和表現(xiàn)中的任何一種發(fā)表評論，因此從分析中刪除。比較不同類型的 PDO 種植體時（圖4），據(jù)報告，夾子和訂書釘?shù)牟涣冀Y(jié)果百分比最高，導(dǎo)致安全評分較低。圖5表明，除 PDO 夾子和釘書釘外，PDO 設(shè)備具有超過 90% 的安全性和超過 65% 的性能功效。

圖 4. 根據(jù)種植體類型，PDO 種植體不良結(jié)果的百分比。 ND：無數(shù)據(jù)。

圖 5. PDO 植入物的安全性和性能功效。 n：出版物數(shù)量。

圖6根據(jù)在線附錄1比較了PDO種植體與非PDO種植體的安全性和性能。在安全性方面，PDO種植體通常比非PDO修復(fù)具有更高的安全評分。就性能而言，總體而言，與非 PDO 設(shè)備相比，它沒有差異。

圖 6. PDO 種植體與非 PDO 種植體在安全性和性能方面的比較。 n：出版物數(shù)量； ND：無數(shù)據(jù)。

富臨塑膠供應(yīng)可吸收/不可吸收材料：

四、討論

01.市售醫(yī)用植入物及其分類

自 1976 年以來，美國 FDA 監(jiān)管在美國銷售的所有醫(yī)療器械。FDA 流程旨在確保所有器械從開發(fā)到分銷和使用的整個過程都是安全有效的。1976 年醫(yī)療器械修正案根據(jù)其風(fēng)險程度將醫(yī)療器械分為監(jiān)管類別：I 類、II 類和 III 類，其中后者包括最復(fù)雜和風(fēng)險最高的設(shè)備。此分類過程類似于歐盟委員會在歐洲實施的分類過程（根據(jù) 2017/745 醫(yī)療器械法規(guī)定義）。大多數(shù) II 類器械需要提交上市前通知 (510(k))，而大多數(shù) III 類器械在上市前需要 PMA。雖然 III 類器械具有最嚴(yán)格的監(jiān)管水平，但如果它們與 1976 年 5 月 28 日之前上市的任何其他器械基本相同，則可以通過 510(k) 途徑上市，除非 FDA 要求 PMA 數(shù)據(jù)。18通過 510(k) 上市前通知途徑，制造商只要能夠證明其設(shè)備與已合法上市的設(shè)備基本等同，就有機會獲得更快的市場批準(zhǔn)。如果等效性聲明得到證實，則該市售設(shè)備稱為謂詞。這種實質(zhì)上的等同性基于預(yù)期用途、技術(shù)特性以及安全性和有效性。為了證明等效性，動物數(shù)據(jù)或人體臨床試驗結(jié)果可以作為 510(k) 提交的一部分。然而，應(yīng)該指出的是，通過 510(k) 途徑批準(zhǔn)上市并不一定意味著有可用的臨床數(shù)據(jù)，或者該設(shè)備之前曾在其他市場（例如歐洲）使用過。另一方面，PMA需要更詳細的信息，即臨床方案、不良反應(yīng)和并發(fā)癥、患者投訴、技術(shù)數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)（例如毒理學(xué)、拉伸強度和保質(zhì)期）。隨后在 20 世紀(jì) 90 年代引入了 1976 年醫(yī)療器械修正案的補充內(nèi)容，其中包括醫(yī)療器械報告，該報告使 FDA 能夠接收有關(guān)重大醫(yī)療器械不良事件的信息。此外，根據(jù) 1990 年安全醫(yī)療器械法案，F(xiàn)DA 必須公開 FDA 510(k) 上市前審查。

如前所述，47 種 PDO 植入物通過 510(k) 途徑獲得批準(zhǔn)，只有一種植入物通過 PMA 流程獲得批準(zhǔn)（在線附錄 4）。這種 PMA 批準(zhǔn)的設(shè)備（PDS? 縫合線，于 1982 年批準(zhǔn)商業(yè)化）被直接或間接地視為隨后通過 510(k) 批準(zhǔn)的大多數(shù) PDO 縫合線的前提。因此，超過 97% 的 PDO 縫合線提交材料（全部在實質(zhì)等效性的基礎(chǔ)上獲得批準(zhǔn)）不一定需要詳細說明產(chǎn)品的全面信息，例如非臨床數(shù)據(jù)和/或動物/臨床數(shù)據(jù)，除非 FDA 另有規(guī)定。美國食品和藥物管理局。如果謂詞在上市后的臨床使用中引起不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品召回，這種方法可能會出現(xiàn)問題。然而，這并不一定意味著引用召回產(chǎn)品作為謂詞的醫(yī)療設(shè)備也會受到調(diào)查。此外，還發(fā)現(xiàn) 10 個 PDO 植入物直接將非 PDO 設(shè)備作為謂詞，即基于相似的功能或形狀。這些植入物的供應(yīng)商可能沒有考慮材料和形狀對這些提交材料中所需功能的綜合影響，以及它們對植入后降解過程和宿主組織反應(yīng)的影響。由于提交 510(k) 可能不需要動物和/或臨床數(shù)據(jù)，因此在設(shè)備獲得市場批準(zhǔn)后植入患者體內(nèi)之前，不會評估宿主組織反應(yīng)和可能的不良反應(yīng)。最后，由于九個 PDO 醫(yī)療植入物沒有關(guān)于其謂詞的公開數(shù)據(jù)，因此作者不可能評估謂詞的適用性。

正如“PDO 降解過程”和“FBR 和炎癥反應(yīng)”部分所述，植入物質(zhì)量會極大地影響生物相容性。表格1顯示 PDS 板比對比 PDO 種植體更重，并且 Lapra-Ty? 具有最低的重量和尺寸。設(shè)備的形狀、尺寸、表面特征、重量和機械完整性會影響宿主組織與不同植入物的反應(yīng)，即使它們是由相同的材料制成的。因此，設(shè)計植入物時需要考慮這些參數(shù)。

已批準(zhǔn)的 PDO 植入物對患者安全性和有效性的影響將在“安全評分系統(tǒng) - 測量結(jié)果”部分中進一步討論。

02.MAUDE 不良事件報告

MAUDE數(shù)據(jù)庫僅限于過去10年內(nèi)的不良事件報告。該數(shù)據(jù)庫包含自 20 世紀(jì) 90 年代初以來的所有自愿報告、用戶設(shè)施報告、分銷商報告和制造商報告。制造商和進口商有責(zé)任在發(fā)現(xiàn)有合理理由表明其醫(yī)療設(shè)備之一導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重受傷或發(fā)生故障的信息時提交報告。

檢查時圖3不同類型的 PDO 植入物存在大量故障和傷害報告（1278 份報告），但考慮到每年植入 PDO 裝置的患者數(shù)量（相比之下，在同一時期），這一比例很小，發(fā)現(xiàn)了 4000 多份關(guān)于 VICRYL? 縫合線（僅由聚乳酸 910 制成）的報告）。此外，不可能說這些報告的事件是由醫(yī)療器械材料或形狀引起的，而不是由所使用的外科手術(shù)或技術(shù)造成的。這是因為，在大多數(shù)情況下，無法回收醫(yī)療設(shè)備進行調(diào)查，或者 FDA 無法提供或提供更多信息。這些不良事件和產(chǎn)品問題報告均未聲稱 PDO 設(shè)備與任何患者死亡有關(guān)。

03.醫(yī)療器械召回

當(dāng)設(shè)備有缺陷和/或?qū)】禈?gòu)成風(fēng)險時，就會發(fā)生醫(yī)療設(shè)備召回。有時，這意味著設(shè)備只需要檢查、調(diào)整或修復(fù)，并不意味著產(chǎn)品已停產(chǎn)或從市場上撤出。召回可分為三個不同的類別：I 類（產(chǎn)品有合理的機會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題或死亡）、II 類（產(chǎn)品可能會導(dǎo)致暫時或可逆的健康問題，或者有輕微的機會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題或死亡）。嚴(yán)重的健康問題或死亡）和 III 類（產(chǎn)品不太可能導(dǎo)致任何健康問題或傷害）。 FDA 醫(yī)療器械召回數(shù)據(jù)庫包含可追溯至 2002 年 11 月的召回報告。

因為可以看出表2，這些設(shè)備均未因設(shè)備材料問題而被召回，因為設(shè)備的化學(xué)成分不會影響密封或包裝完整性，也不會影響最終規(guī)格的滿足，因為這是制造過程中每個產(chǎn)品質(zhì)量控制過程的一部分。關(guān)于PDS?倒刺縫合線的召回，筋膜裂開可能是由縫合線上的倒刺沿手術(shù)切口破裂筋膜引起的。目前尚無該產(chǎn)品是否仍在市場上的信息，并且在線搜索中也找不到該產(chǎn)品。

04.PDO降解過程

在考慮 PDO 植入物的生物相容性和使用時，了解 PDO 的生物降解過程非常重要。可生物降解植入物的降解過程應(yīng)與植入組織的愈合速度完美匹配，從而在需要時保持裝置的機械性能。7降解過程可能發(fā)生在植入后，但也可能在制造過程中開始，此時 PDO 被熔化和/或擠壓成所需的形狀。這種初始降解可能導(dǎo)致分子量降低，因此在制造過程中應(yīng)盡量減少水分和高溫，以防止聚合物性能發(fā)生變化并進一步影響產(chǎn)品的保質(zhì)期。

PDO 等吸濕性聚合物可被水解，產(chǎn)生降解副產(chǎn)物（如乙醛酸鹽），這些副產(chǎn)物可通過尿液排出，或通過檸檬酸循環(huán)代謝形成二氧化碳和水。幾位作者還報道了草酸、丙二醇、2-羥基乙酸和乙醛酸作為降解產(chǎn)物。由于局部 pH 值降低，乙醛酸的釋放可能導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)。此外，這種酸性環(huán)境可能是由于降解產(chǎn)物的突然快速釋放或由于存在大量物質(zhì)或較大表面積而引起的。4與其他聚合物（例如 PLA 和 PGA）相比，PDO 降解產(chǎn)物的酸性較低，因此可能引起較少的炎癥反應(yīng)。

生物材料的降解受到周圍區(qū)域和組織的影響，即受到所涉及的機械力、疾病或健康狀態(tài)以及血管化的影響。23除了可能同時發(fā)生的任何化學(xué)反應(yīng)外，高應(yīng)力環(huán)境產(chǎn)生的微觀結(jié)構(gòu)裂紋還可能導(dǎo)致暴露表面積增加和機械強度損失。19在降解的早期階段，水滲透植入物的大部分，破壞非晶相中的化學(xué)鍵。6 , 7該步驟減少了長聚合物鏈，降低了平均分子量并增加了多分散性。此時，植入物的總體材料特性仍然保持不變，因為它們是由不受影響的結(jié)晶區(qū)域定義的。6平均分子量的降低通常發(fā)生在觀察到任何材料損失之前。24在降解的最后階段，水會水解小的水溶性碎片，導(dǎo)致聚合物質(zhì)量、分子量和物理性能損失。6 , 25– 27然后，產(chǎn)生的降解產(chǎn)物很快從周圍流體的表面去除。然而，在設(shè)備內(nèi)部，降解產(chǎn)物無法擴散，從而形成酸性環(huán)境，從而導(dǎo)致酯鍵加速水解。這個過程解釋了為什么低孔隙率植入物可能比高孔隙率植入物降解得更快，并且具有更低的功能壽命。

生物材料的降解還取決于測試對象的基礎(chǔ)代謝率，人類的降解速度比實驗動物慢。使用 PDO 縫線的體外研究表明，在緩沖溶液中放置 10 周后，縫線仍保留其 96% 以上的重量。在體外測試 PDS? II 縫合線時，Ooi 和 Cameron 還觀察到，材料在前兩天會出現(xiàn)初始水合作用，隨后是長達 20 天的休眠階段，此時系鏈開始斷裂。接下來是活躍階段，持續(xù)長達 60 天，此時拉伸斷裂強度和應(yīng)變下降，吸水率增加。林等人。據(jù)報道，使用 PBS 緩沖液中的 PDS? 縫線水解 14-28 天后，拉伸強度損失約 67%，42-60 天拉伸強度損失較低。7然而，就質(zhì)量吸收而言，60 天時僅吸收了 1.5% 的質(zhì)量，而 90% 的拉伸強度已經(jīng)消失。在某些情況下，縫合線達到其目的后留下的這種材料可能會導(dǎo)致 FBR 和肉芽腫形成7，但一旦材料完全降解，這種結(jié)果就會消失。據(jù)報道，PDS? 縫線在 117 至 240 天內(nèi)完全吸收，在植入后 14-28 天拉伸強度損失 67%。PDO 夾子可能需要 180 多天才能完全降解。據(jù)報道， 20 個PDO 針在動物模型中植入后 3 個月和 6 個月時可見 80%，并在 24 個月時完全吸收。此外，降解產(chǎn)物的體外毒性可能與體內(nèi)生物相容性不匹配。在一項體內(nèi)研究中，93% 的 PDS? 縫線降解產(chǎn)物在尿液中被去除。其他研究也表明，PDO 在兔子體內(nèi)具有良好的生物相容性和積極的生物安全性。

05.安全評分系統(tǒng) – 測量結(jié)果

根據(jù)設(shè)備的形狀和類型，在報告 PDO 植入物使用的臨床試驗結(jié)果和科學(xué)論文中對 SSI、FBR、炎癥反應(yīng)、術(shù)后疼痛和發(fā)燒進行了分析。由于作者評估了不同的結(jié)果，因此不同論文之間沒有統(tǒng)一的評估。因此，術(shù)后發(fā)熱和疼痛被認(rèn)為是與 SSI 和 FBR 不同的結(jié)果，因為作者可能沒有明確將 SSI 和 FBR 定義為術(shù)后發(fā)熱和疼痛的原因?；谶@些結(jié)果，我們開發(fā)了兩種評分系統(tǒng)：一種根據(jù)報告不良反應(yīng)的患者百分比評估 PDO 植入物（在線附錄 2），另一種評分系統(tǒng)比較 PDO 與非 PDO 植入物（在線附錄 1）。在本節(jié)中，我們將解釋植入材料如何影響上述五種結(jié)果。

手術(shù)部位感染據(jù) Gabriel 等人稱，在美國，每年約有 200 萬人因住院而受到感染，每年導(dǎo)致 9 萬人死亡。SSI 發(fā)生率可能受到不同因素的影響，包括患者的一般狀況（如年齡、健康狀況和合并癥）、病原菌的存在、術(shù)前缺乏皮膚消毒、手術(shù)器械污染以及因長期住院而繼發(fā)的院內(nèi)感染留下來。

由于細菌定植和長時間連續(xù)植入，植入式醫(yī)療器械也可能導(dǎo)致 SSI（稱為植入物相關(guān)感染）。這種細菌定植可能導(dǎo)致多層生物膜的形成，從而導(dǎo)致植入裝置的故障以及隨后的移除。這種生物膜還可能導(dǎo)致對宿主防御機制和抗生素治療的高抵抗力。材料表面特性對于細菌粘附非常重要，即與細菌特性（細菌疏水性和細菌表面電荷）相互作用時的表面化學(xué)成分、表面粗糙度、表面構(gòu)型和暴露面積。醫(yī)療器械，特別是縫合線，已經(jīng)發(fā)展到通過添加抗菌涂層來嘗試防止高感染率；然而，關(guān)于其效率的信息存在矛盾。醫(yī)療器械的粗糙度和構(gòu)造在細菌粘附中發(fā)揮著重要作用，因為多項研究表明，表面不規(guī)則性會促進細菌粘附。這表明，與單絲縫合線相比，多絲縫合線由于其表面積更大，可能更容易引起與植入物相關(guān)的感染。然而，化學(xué)成分也會影響細菌粘附：體外和動物實驗表明，與鈦和鈷鉻植入物相比，聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 制成的植入物更容易引起感染，其可以與材料特性例如表面電荷和疏水性相關(guān)，如先前所討論的。

圖4顯示 PDO 縫合線、網(wǎng)片/板和螺釘/銷釘?shù)?SSI 率較低（低于 10%），這可能是由于孔隙率低和暴露區(qū)域光滑所致。關(guān)于 PDO 夾子/釘書釘，兩份病例報告中報告了 SSI。 Brusky 和 Tran 報告稱，一名患者在使用 Lapra-Ty? 夾子錨定聚乳酸縫合線時，在順利進行右腹腔鏡經(jīng)腹膜 Anderson-Hynes 肢解腎盂成形術(shù)五周后出現(xiàn)尿路感染。進一步研究證實 Lapra-Ty? 夾已遷移至輸尿管，這可能是所述泌尿道感染的原因。芬利等人。還報告了一名患者的 Lapra-Ty? 夾子遷移，這也可能導(dǎo)致所報告的感染。

FBR與炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)和 FBR 是生物材料植入后預(yù)期的組織反應(yīng)。炎癥反應(yīng)被定義為血管活體組織對局部損傷的反應(yīng)，即使植入材料無毒、無免疫原性且化學(xué)惰性，仍然可能引發(fā)炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可分為兩個階段：急性炎癥和慢性炎癥。每個階段都有特定的細胞類型、持續(xù)時間和總體生物學(xué)重要性。這一過程已被廣泛研究和審查。急性炎癥可能是由植入醫(yī)療設(shè)備時引起的組織損傷引起的，并且是正常傷口愈合過程的一部分。在此階段，血液蛋白（如白蛋白、抗體和纖維蛋白原）被吸附到醫(yī)療器械表面。裝置的化學(xué)和物理特性（例如表面化學(xué)和疏水性）將極大地影響吸附蛋白質(zhì)層的組成。正是材料表面上各種血漿蛋白的呈現(xiàn)，為隨后一系列炎癥細胞的附著和激活創(chuàng)造了高親和力基質(zhì)，而不是材料本身。此外，物質(zhì)電荷可能直接影響巨噬細胞和多形核中性粒細胞的粘附。

對于長期或永久不可降解的植入物，炎癥反應(yīng)通常會演變成慢性反應(yīng)，從而改變植入物周圍的細胞群。在此階段，單核細胞衍生的巨噬細胞是主要細胞類型，它們會嘗試分解、封裝和去除植入的材料，同時重塑周圍的細胞外基質(zhì)。對于可生物降解的植入物，在某些情況下可能會出現(xiàn)慢性炎癥，并且由于水解酶以及活性氧和氮的釋放而加速降解，從而降低了聚合物的分子量。這樣，慢性炎癥可能會對永久或長期應(yīng)用中植入裝置的功效產(chǎn)生負(fù)面影響。值得注意的是，當(dāng)使用可生物降解材料時，這種反應(yīng)會受到時間和影響范圍的限制。當(dāng)植入物被吸收時，炎癥和FBR會逐漸減少直至消失。已經(jīng)開發(fā)了幾種方法來解決炎癥和醫(yī)療設(shè)備問題，包括使用生物惰性表面和生物活性策略。

醫(yī)療設(shè)備的植入還會引起非特異性免疫系統(tǒng)對異物的初級反應(yīng)，稱為 FBR。通常，F(xiàn)BR 是炎癥和傷口愈合反應(yīng)的終末期反應(yīng)，但它們可以同時發(fā)生。FBR 由材料相關(guān)和材料無關(guān)的過程組成，當(dāng)局部組織無法清除聚合水解碎片時，可以誘導(dǎo) FBR。通常，合成材料不會引起特定的生物反應(yīng)。生物材料的 FBR 涉及異物巨細胞和肉芽組織成分。植入物的表面特性、形狀以及植入物表面積和體積之間的關(guān)系會影響 FBR 的成分。例如，高表面積與體積比的植入物和多孔材料（例如板和網(wǎng)）將在植入部位具有更多數(shù)量的巨噬細胞和異物巨細胞。另一方面，單絲縫合線等光滑表面植入物會導(dǎo)致植入部位出現(xiàn)更多纖維化組織。在炎癥和傷口愈合的早期階段，由于設(shè)備的非天然化學(xué)和物理特性，巨噬細胞在粘附到植入物表面時被激活。粘附的巨噬細胞和異物巨細胞可能導(dǎo)致生物材料降解并可能導(dǎo)致設(shè)備故障。如果存在大塊材料， FBR 還會導(dǎo)致縫合線擠出和排斥以及縫合膿腫。這種經(jīng)皮消除是通過淺層縫合線放置和增加縫合材料的質(zhì)量來輔助的。FBR 可能在植入物的整個使用壽命期間持續(xù)存在于組織-裝置界面處，但吸收后僅保留結(jié)締組織。

圖4結(jié)果顯示，有倒刺和單絲/復(fù)絲縫合線的炎癥反應(yīng)和 FBR 率低于 20%，PDO 板/網(wǎng)片的炎癥反應(yīng)和 FBR 率低于 5%。盡管 PDO 板是體積最大的裝置，但據(jù)報道，與其他裝置相比，它們在較小比例的患者中引起 FBR，這是沒有預(yù)料到的，因為多孔且體積較大的裝置預(yù)計會有更多數(shù)量的相關(guān)巨噬細胞和異物巨細胞。這種差異可能與植入這些裝置的宿主組織的高血管分布和低流動性有關(guān)，例如在鼻重建期間。關(guān)于 PDO 螺釘/銷釘，Kalla 和 Janzen 描述了一名患者因 Orthosorb? 引起的 FBR 和炎癥。這種類型的 PDO 針在單獨的拇囊炎切除術(shù)中被植入雙腳。第二次手術(shù)后僅在右腳觀察到 FBR 和炎癥。 Kalla 和 Janzen 認(rèn)為觀察到的 FBR 可能是由植入部位的低血管分布和溫度引起的，也可能是由于第一次手術(shù)后對 Orthosorb? 的免疫過敏所致。然而，值得注意的是，這是現(xiàn)有出版物中唯一報道的使用 Orthosorb(R) 進行 FBR 的病例。沒有論文報道植入 PDO 夾/釘書釘后炎癥反應(yīng)或 FBR 的發(fā)生率。還值得注意的是，在分析的 142 項臨床研究中，據(jù)報道只有 0.2% 的患者患有 FBR。

術(shù)后發(fā)燒報道的術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率各不相同，但預(yù)計 13-14% 的患者會出現(xiàn)發(fā)熱。圖4結(jié)果表明，單絲/復(fù)絲和倒刺縫合線術(shù)后發(fā)熱低于 4%，優(yōu)于報道的比率。如前所述，PDO 夾因夾子移動而導(dǎo)致術(shù)后高燒。任何審查的出版物均未報道植入 PDO 板/網(wǎng)和螺釘/銷釘后的術(shù)后發(fā)熱評估。值得注意的是，在分析臨床試驗結(jié)果和科學(xué)出版物時，在數(shù)據(jù)分析中，手術(shù)后 48 小時內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)燒（通常是良性且自限性的，可能與手術(shù)相關(guān)）之間沒有區(qū)別。隨后出現(xiàn)發(fā)燒（更有可能是感染原因）。正常宿主防御機制的中斷（例如醫(yī)療設(shè)備植入）是發(fā)生其他可能導(dǎo)致發(fā)燒的合并癥的風(fēng)險因素。

術(shù)后疼痛植入 PDO 板/網(wǎng)片的患者報告術(shù)后疼痛的比例不到 4%，這是預(yù)料之中的，因為這種類型的植入物報告的 SSI、炎癥反應(yīng)和 FBR 水平較低。然而，單絲/多絲縫合線 (17%)、有倒刺縫合線 (31%) 和螺釘/別針 (17%) 的疼痛程度較高。有倒刺的縫合線可能比單絲縫合線引起更多的局部疼痛，因為它們的倒刺附著在周圍組織上以將縫合線保持在適當(dāng)?shù)奈恢谩?/p>

06.臨床試驗和科學(xué)出版物的手術(shù)結(jié)果

在分析不利結(jié)果的百分比時（圖4），臨床研究顯示 PDO 縫合線、板/網(wǎng)和螺釘/針的 SSI 和術(shù)后發(fā)熱的比例較低。 PDO 螺釘/銷釘?shù)?FBR 百分比較高，其次是單絲/多絲縫合線，然后是有倒刺的縫合線。圖4還顯示PDO夾子/釘書釘?shù)腟SI、術(shù)后發(fā)熱和術(shù)后疼痛發(fā)生率較高。這些安全性結(jié)果僅基于三份已發(fā)表的 Lapra-Ty? 縫合夾病例報告，總共三名有腎盂腎炎（腎臟炎癥）病史的患者。在這三個病例報告中，觀察到夾子移動，導(dǎo)致報告的疼痛和發(fā)燒。正如其他工作所建議的，本次綜述中分析的61 份病例報告可能不能代表這些縫合夾的使用。這也意味著，并不是這些設(shè)備是由PDO制成的，導(dǎo)致了這種生物反應(yīng)，而是設(shè)備功能的故障。然而，這需要進一步調(diào)查。僅發(fā)現(xiàn)一項研究報告了 Lapra-Ty? 夾子的良好性能。

總體而言，PDO 種植體在超過 90% 的情況下是安全的，并且在超過 80% 的情況下對于縫合線、板/網(wǎng)和螺釘/銷釘?shù)男阅芊项A(yù)期。 PDO 有倒刺縫合線的性能有效率較低 (67%)，在分析報告使用此類 PDO 縫合線的臨床研究時，兩個病例報告描述了由于倒刺附著到鄰近組織和手術(shù)方法以及混雜而導(dǎo)致的性能失敗合并癥，清楚地表明在這些情況下，有刺縫合線的性能不受所用材料的影響。

圖6比較 PDO 植入物與非 PDO 裝置的安全性和性能。結(jié)果表明，PDO 植入物顯示出比非 PDO 設(shè)備安全水平更高的趨勢。在某些情況下，PDO 裝置與不可降解的植入物相比，可能會導(dǎo)致長期 FBR，從而降低其安全率。未發(fā)現(xiàn)任何出版物報告涉及 PDO 夾子/訂書釘?shù)陌踩Y(jié)果。就性能而言，PDO 縫合線的性能優(yōu)于非 PDO 縫合線，但與網(wǎng)片或手術(shù)膠水相比，其性能也同樣好。值得注意的是，在評估縫合線性能的 25 篇論文中，其中 7 篇將 PDO 有刺縫合線與非 PDO 單絲縫合線進行了比較。對于有倒刺的縫合線，倒刺附著在組織上，將縫合線鎖定到位并防止切口打開，與非 PDO 光滑單絲縫合線相比，這通常會提高 PDO 縫合線的性能值。與非 PDO 修復(fù)相比，PDO 板/網(wǎng)還顯示出性能水平提高的趨勢。

與非 PDO 替代品相比，PDO 螺釘/銷釘具有相似的性能，但應(yīng)注意，只有少數(shù)臨床研究報告了這些類型設(shè)備的性能。僅發(fā)現(xiàn)一份出版物將 PDO 夾子/釘書釘（Lapra-Ty? 夾子）與非 PDO 修復(fù)進行比較，其性能得分為 2 分。從如此少量的出版物中，不可能推斷出這些類型設(shè)備的一般性能，因為這還取決于設(shè)備的應(yīng)用以及外科醫(yī)生使用它的方式。

07.醫(yī)療植入物的未來

PDO 植入物傳統(tǒng)上是通過擠壓制造的，但在考慮前面提到的設(shè)計植入物的不同方面時，可以使用不同的技術(shù)。還應(yīng)考慮制造過程，以盡量減少機械性能的變化（除非這些是預(yù)期用途所需的），特別是如果主要成分是水解材料。 PDO 植入物的制造應(yīng)盡可能降低濕度，以免加速降解。制造過程中的過高溫度也會改變 PDO 的機械性能。由于這些原因，制造商不應(yīng)通過高壓滅菌或干熱對 PDO 醫(yī)療器械進行滅菌，但應(yīng)考慮使用環(huán)氧乙烷，因為這種聚合物也對伽馬輻射敏感。在制造過程中可以使用添加劑來擴大工藝規(guī)?；驕p少降解，但必須注意對生物安全的潛在影響。本次審查假設(shè) PDO 植入物中不殘留任何添加劑。

08.本研究的局限性

值得注意的是，F(xiàn)DA 聲稱，僅憑醫(yī)療器械報告數(shù)據(jù)不能得出與器械相關(guān)的問題的存在、嚴(yán)重性或頻率的結(jié)論，并且如果事件周圍的情況尚未發(fā)生，則在器械和不良事件之間建立關(guān)系尤其困難。已驗證或設(shè)備尚未直接評估。本文分析了臨床研究，以提供有關(guān)此類植入物安全性的更多信息。我們評估了所有相關(guān)出版物，但我們知道每個臨床出版物中的患者人數(shù)可能無法代表植入 PDO 裝置的一般人群。此外，當(dāng)比較由不同材料制成的植入裝置時，不同的降解率（如果適用）和植入部位可能會影響觀察到的結(jié)果。

此外，盡管某種醫(yī)療器械獲得了FDA的批準(zhǔn)，但這并不意味著它目前正在市場上銷售。此外，由于保密原因，無法獲得醫(yī)療器械技術(shù)信息，例如降解情況、分子量、進行的動物測試。這種透明度的缺乏使得醫(yī)療器械在人體應(yīng)用過程中的整體評估變得更加困難。

五、結(jié)論

PDO 醫(yī)療植入物具有不同的形狀、尺寸和配置，廣泛應(yīng)用于許多不同的外科專業(yè)。此次審查的結(jié)果表明，沒有任何產(chǎn)品因所使用的材料而被召回，也沒有 PDO 植入物導(dǎo)致患者死亡。此外，患者使用 PDO 植入物產(chǎn)生的不良反應(yīng)比例較低，這表明 PDO 縫合線、板/網(wǎng)和螺釘/銷釘可以安全使用，并且性能符合預(yù)期。使用 PDO 夾子/訂書釘時必須小心，以便正確使用，因為功能故障可能會導(dǎo)致 PDO 夾子移動并引起不良反應(yīng)。與非 PDO 修復(fù)相比，PDO 植入物通常是安全的，并且性能至少與替代品一樣好。

該綜述表明，作為一種可生物降解聚合物，在考慮宿主組織的生物特性以及設(shè)備的形狀和尺寸的同時，PDO 是一種安全材料，可用于開發(fā)進一步創(chuàng)新的可生物降解醫(yī)療植入物。

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