代謝和代謝疾病

代謝一詞源自希臘語“改變”之意，因此，它定義維持平衡的細胞、組織和生物內的所有化學變化或過程。這里的重點是在細胞水平評價不同的代謝途徑，以及這些途徑在受到干擾時會如何引起不同的代謝疾病。能夠評估引起代謝變化的各種信號轉導活動和化學反應，是理解正常細胞生理和疾病的關鍵。擁有關鍵的工具，如對這些過程所涉及的關鍵酶和蛋白具有特異性的抗體，對了解人體疾病中代謝是如何出現(xiàn)故障的至關重要。

細胞代謝

在很大程度上，細胞代謝是由涉及生物分子合成（合成代謝）、維持或分解（分解代謝）的各種復雜生物化學反應定義的，而所有的綜合起來可定義細胞的能量狀態(tài)。這些代謝過程所涉及的分子包括細胞基本構成要素，如脂質、氨基酸、碳水化物和核苷酸以及參與代謝反應的許多酶和輔因子。這些大量的反應就是驅使細胞代謝的因子，并且包含添加到細胞整體基本構成要素和能量庫或從中去除的每個過程。營養(yǎng)攝取會影響主要的細胞代謝反應，因此，理解細胞中包含脂質、碳水化合物、氨基酸和核苷酸代謝在內的關鍵營養(yǎng)代謝系統(tǒng)非常關鍵。

脂質代謝

脂質或脂肪是細胞用作燃料來支持細胞功能的重要高能營養(yǎng)物。此外，脂質還是關鍵細胞結構（如膜）的重要基本構成要素，同時還參與許多重要的信號轉導網絡。某些細胞類型（如脂肪細胞）專用于儲存脂質，脂質在分解代謝中流動，以在營養(yǎng)或能量不足的條件下支持生物功能。甘油三酯和膽固醇等關鍵脂質從飲食中獲得，必須適當消化和吸收。

碳水化合物代謝

碳水化合物是由碳、氫和氧 (CHO) 構成的“糖”，可以以簡單單體（單糖，如葡萄糖）或更復雜的形式（包括二糖 [如蔗糖]、高度復雜的多糖 [如淀粉]）存在。食物消化后，通過釋放酶（如唾液淀粉酶）即開始碳水化合物代謝，酶會啟動將多糖分解成不那么復雜的糖的過程。繼續(xù)在小腸內消化，胰腺淀粉酶在其中完成多糖到單糖的分解。葡萄糖是人類飲食中的主要單糖，可滿足一個人的多數(shù)日常能量需求。

碳水化合物代謝從口中一種稱為唾液淀粉酶的酶開始。唾液淀粉酶將復雜的碳水化合物（即多糖）分解成不那么復雜的分子。碳水化合物繼續(xù)在小腸中被消化，胰腺淀粉酶進一步將部分消化的多糖分解成為最簡單的形式（即單糖）。葡萄糖是一種最重要的單糖，因為它提供身體所需的大部分燃料。葡萄糖在小腸中被吸收到血流中，并通過循環(huán)系統(tǒng)被運送到所有器官，隨后在胰島素的誘導下被吸收到細胞中。葡萄糖攝取在肝臟和肌細胞中尤其顯著，代謝酶會在其中通過糖原生成過程將葡萄糖轉化為多糖糖原。糖原生成是一種重要的能量儲存功能，因為糖原儲存物可以被快速水解回葡萄糖，如果血糖水平下降，便可為身體提供隨時可用的能量來源（葡萄糖）。糖原由多個葡萄糖亞基構成，可作為緊急燃料儲備，并可在血糖水平下降時隨時被分解。糖原的分解被稱為糖原分解。這種碳水化合物代謝途徑內的酶功能變化會導致多種疾?。ㄈ缣悄虿。┮约案鞣N糖原貯積病。

RNA 合成中使用的核苷酸與 DNA 合成中使用的核苷酸類似，但胸嘧啶除外 — RNA 合成中使用尿嘧啶。但去除核糖上的 -OH 基是產生脫氧核糖所必需的，其中脫氧核糖構成 DNA 的核苷酸基本構成要素。重要的是，細胞中會不斷發(fā)生 DNA 和 RNA 分解。DNA 和 RNA 分解的嘌呤和嘧啶產物要么重新用于將來的核酸合成，要么作為廢棄產物被清除。各類核酸的循環(huán)分解和合成對能量儲存和產生至關重要，因此，對細胞平衡也非常重要。

氨基酸代謝

蛋白有許多功能：提供胞內外結構（細胞/組織/器官）；信號轉導；運輸轉運蛋白；作為酶起作用（如蛋白催化劑）；以及提供免疫力。蛋白由氨基酸構成，氨基酸串聯(lián)在一起形成多肽鏈，多肽鏈在三維折疊時形成成熟的蛋白。蛋白構成所有細胞的很大一部分，因此也是細胞用于燃料和其他過程的一種關鍵營養(yǎng)物。

蛋白消化從胃里開始，胃酸和胃蛋白酶會在其中將蛋白分解成更簡單的多肽。這些多肽隨后進一步被分解成相應的結構性氨基酸基本構成要素，這些要素要么被重新用來形成其他蛋白，要么進一步被肝臟分解成為可用于能量、葡萄糖、脂肪或新氨基酸形成的 α-酮酸。氨基酸分解會導致銨離子的產生。下面，我們將討論尿素循環(huán)及其在清除毒性氨中的作用。要注意的是，蛋白在饑餓時是一種非常有用的能量來源。這是因為蛋白分解會導致產生代謝中間物，代謝中間物會進入檸檬酸循環(huán)（論述見下文）。

核苷酸代謝

核苷酸分為兩大類：嘌呤和嘧啶，兩者均由一個磷酸基和一個戊糖組成，但其含氮堿基大小不同。

腺嘌呤和鳥嘌呤是嘌呤，而胞啶、尿苷和胸苷是嘧啶。嘌呤和嘧啶合成需要加入以三磷酸腺苷 (ATP) 和/或三磷酸鳥苷 (GTP) 形式存在的能量。ATP 和 GTP 是細胞的主要能量載體，并且在其磷酸基之間的鍵中含有高水平的能量。其中一個鍵斷裂會導致釋放會驅使細胞功能的能量。磷酸基隨后通過磷酸酶從 ATP 和 GTP 中被清除，從而產生二磷酸和單磷酸腺苷和鳥苷（即 ADP、GDP、AMP、GMP）。這是一種可逆反應，并且通過一組稱為激酶的酶便可將磷酸基加入到 ADP/GDP 和 AMP/GMP 上。在嘧啶合成通路中，還有 UTP 和 CTP 核酸，它們分別來源于尿苷和胞啶。

線粒體及線粒體在代謝中的功能

線粒體是在細胞代謝和能量中起著中心作用的胞內細胞器。在整合不同代謝輸入、劃分關鍵代謝和細胞命運通路，以及作為高效引擎將營養(yǎng)物輸入轉化成為能量貨幣（主要是 ATP）的過程中，這些動態(tài)細胞器起到關鍵作用。從營養(yǎng)代謝物中產生 ATP 被視為是線粒體功能的一個關鍵方面。通過將這些中間物中的電子傳遞到線粒體內膜上的呼吸鏈亞基，即可將檸檬酸循環(huán)中的代謝物轉化成 ATP。隨著電子被轉移，質子被泵入內膜空間，從而形成一個生物化學梯。關鍵呼吸復合體 I、III 和 IV 位于線粒體內膜，并且是利用電子轉移產生的電化學能量將質子從基質泵入內膜空間的蛋白單位。分子氧是復合體 IV 的最終電子受體，會還原成 H2O。重要的是，線粒體基質和內膜空間之間的質子失衡會產生一個電化學梯，從而提供促進 ADP 中合成 ATP 的潛在能量。與細胞中其他的產能過程相比，這種高效的能量產生過程（因其依賴于氧，被稱為“好氧呼吸”）會在最初的營養(yǎng)物輸入時產生最佳能量回饋 (ATP)（如厭氧呼吸，它不需要氧氣，并能產生更少量的 ATP；這主要發(fā)生在糖酵解和葡萄糖-乳酸轉化后）。線粒體功能和能量產生在需要能量的軀體組織和細胞中尤為關鍵，如腦（神經元）、心臟（心肌細胞）和胰腺（β-胰島）細胞。線粒體功能對所有細胞都很重要，線粒體功能受損時，會出現(xiàn)疾病。所致疾病的嚴重程度取決于受影響細胞類型的代謝需求。線粒體功能障礙引起的不同代謝疾病在第 4 部分進行了更新。

線粒體還有一種獨特的生理功能，能夠調節(jié)其對細胞代謝的功能和影響。線粒體在細胞中不以單個實體的形式存在，而是會在整個細胞漿中形成一個動態(tài)網絡。該網絡內一個線粒體的生命周期是由生物發(fā)生、融合和裂變、運動和降解過程定義的。生物發(fā)生是新線粒體的形成。融合是指獨立/不同線粒體合并成一個；裂變是相反的：單個線粒體分裂成獨立/不同的線粒體。隨著線粒體響應細胞的多變能量需求，以及作為線粒體損傷的反應，這些過程會持續(xù)發(fā)生，以保留細胞線粒體功能。線粒體移動或運動會讓線粒體移動到需要其特定功能的地方。最后，mitophagy 是一種類似于自噬的過程，尤其會影響允許線粒體組分分解的線粒體。尤其是，自噬可清除受損的線粒體。線粒體自噬或 mitophagy 缺損會導致形成有功能障礙的線粒體。mitophagy 缺陷與某些疾病的發(fā)生有關，尤其是帕金森病。因此，線粒體功能的正常調節(jié)和維持是維持代謝平衡的一個關鍵方面。

下面，我們將討論細胞使用的主要代謝途徑。在通過多種中間步驟將一種最初的代謝底物轉化為另一種底物的過程中，每種途徑都依賴于酶來催化其中所涉及的特定化學反應，其中每種都會產生代謝物。

合成代謝、分解代謝與混合代謝

巨噬細胞可被觸發(fā)來識別抗原，例如受損細胞或外來物質，從而根據(jù)需要進行破壞。巨噬細胞存在于大多數(shù)組織中，并在感染和將死細胞需要時作出反應。在巨噬細胞中，被識別的物質會通過吞噬被破壞，巨噬細胞因此而得名（在希臘語中為“大胃王”）。存在于不同位置時，巨噬細胞會采取不同形式，并且除了吞噬之外還可執(zhí)行其他功能。

出現(xiàn)組織損傷或病原體感染時，血液中的單核細胞會被募集到受影響的組織，并分化成巨噬細胞。根據(jù)不同的組織位置，存在不同類型的巨噬細胞，例如肝臟中的枯否細胞、肺中的肺泡巨噬細胞、腦中的小膠質細胞等。這些不同類型的巨噬細胞都來自單核細胞，但其功能專門針對常駐組織。大部分一般吞噬作用都由常駐組織巨噬細胞來執(zhí)行。除了吞噬死細胞和外來物質外，巨噬細胞還通過細胞因子向其他免疫細胞發(fā)出信號。在一定程度上，巨噬細胞執(zhí)行抗原呈遞的關鍵功能，因此與 T 細胞一起作用來支持適應性免疫。此外，巨噬細胞會分泌 IL-12 等細胞因子，并在局部免疫應答中起作用，而其他巨噬細胞則分泌大量的 IL-10，IL-10 可介導它們在組織修復中的作用。因此，除了主要任務（吞噬）外，“大胃王”還在免疫系統(tǒng)中起到各種作用。

糖酵解

糖酵解是指葡萄糖在細胞內被分解為丙酮酸和 ATP。糖酵解發(fā)生在細胞漿中，利用一系列酶將每個六碳葡萄糖分子分裂為兩個三碳丙酮酸分子。糖酵解不需要氧，因此，它是厭氧生物中的主要分解代謝途徑。當氧氣不足時，“其他好氧”生物也會使用糖酵解。

檸檬酸循環(huán)（克雷布斯循環(huán)）

檸檬酸循環(huán)（也稱克雷布斯循環(huán)）是胞內葡萄糖代謝的下一步。它發(fā)生在線粒體中，并且由乙酰輔酶 A（乙酰 CoA）啟動，乙酰 CoA 是糖酵解期間產生的一種丙酮酸氧化衍生物。檸檬酸循環(huán)需要氧氣，并將二氧化碳和水作為副產物釋放。它由一系列會產生高能分子 NADH、FADH2 和 ATP 的氧化還原反應構成。對于每個葡萄糖分子，兩個丙酮酸是通過糖酵解產生的，因此，檸檬酸循環(huán)約兩次，每輪產生兩個二氧化碳分子、三個 NADH、一個 FADH2和一個 ATP。雖然檸檬酸循環(huán)本身不會產生很多 ATP（細胞的主要能量貨幣），但 NADH 和 FADH2 分子是電子載體，穿梭進入電子傳遞鏈，以實現(xiàn)氧化磷酸化和高能量產生。

氧化磷酸化

細胞呼吸的最終階段是氧化磷酸化 (OXPHOS)。OXPHOS 還會發(fā)生在整個線粒體內膜中。在一系列氧化還原反應中，有五種跨膜酶復合體驅動電子從一個分子轉移到另一個分子。這稱為電子傳遞鏈。電子沿著電子傳遞鏈轉移會釋放能量，這種能量隨后沿著其濃度梯促進質子泵從線粒體基質轉位質子，穿過線粒體內膜，并進入膜間隙。這是促進 OXPHOS 的電化學梯的源頭。膜間隙中的累積質子然后沿著其濃度梯，通過電子傳遞鏈（ATP 合成酶）中的最終復合體，并隨后進入線粒體基質。通過 ATP 合成酶分子，沿著其濃度梯流下來的質子所釋放的能量會促進其作為一種“分子馬達”的功能，這種功能利用該能量來催化將一個磷酸基添加到 ADP 前體的過程，從而形成 ATP。一個葡萄糖分子會在氧化磷酸化后產生 30 至 36 個 ATP 分子。

磷酸戊糖途徑

正如上面討論的，在細胞呼吸中，糖酵解期間產生的丙酮酸被分流到檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化中。但有一種備選胞質途徑會分流糖酵解，并導致形成 DNA 和 RNA 產生所需的糖。磷酸戊糖途徑利用在糖酵解第一步中產生的分子——葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖-6-磷酸通過加入磷酸基到葡萄糖上而產生，并且磷酸戊糖途徑用于生成 NADPH（被稱為戊糖的五碳糖）和核糖-5-磷酸，以用作核苷酸合成的前體分子。NADPH 不僅在磷酸戊糖途徑中起到重要功能作用，還在脂肪酸代謝和活性氧類 (ROS) 控制等其他生物合成過程中起到重要功能作用。

谷氨酸代謝

谷氨酰胺是快速增殖細胞的一種重要燃料源。它通過一種特定氨基酸轉運蛋白被轉運到細胞中，并被轉化成線粒體中的谷氨酸。在那里，谷氨酸被轉化為檸檬酸循環(huán)中的中間物 α-酮戊二酸。

尿素循環(huán)

尿素循環(huán)（也稱鳥氨酸循環(huán)）是預防身體中氨毒性形成所必需的，并且主要發(fā)生在肝臟中。它包含從銨離子中產生尿素（氨基酸分解的副產物）的生物化學反應。在這個循環(huán)中，二氧化碳結合蛋白代謝期間氨基酸轉氨產生的氨，導致尿素和水在生成后作為尿液被腎臟排出。尿素循環(huán)的初始步驟發(fā)生在線粒體中，并且后續(xù)步驟在胞質中繼續(xù)進行。

脂肪酸合成

脂肪酸是細胞中的能量源和儲存單位。此外，脂肪酸在細胞信號轉導中起到主要作用，因此，會嚴重影響細胞功能。脂肪酸合成發(fā)生在胞質中，并且在一個由脂肪酸合成酶催化的過程中乙酰輔酶 A 和 NADPH 會產生脂肪酸。糖酵解分解葡萄糖會提供對脂肪酸合成所需的乙酰輔酶 A 單位。葡萄糖分解還會產生甘油，甘油與三個脂肪酸亞基合并成甘油三酯。磷脂產生也是脂肪酸代謝的一個關鍵部分，因為磷脂是生物膜的一種主要組分。甘油結合兩個脂肪酸和一個磷酸基時，這會導致磷脂形成。磷脂在細胞內有許多功能，但最重要的是，它們會形成構成細胞膜的脂質雙層。

除了是細胞和細胞器膜的基本構成要素，磷脂還用于藥物合成，以增加膜的滲透性，并提高藥物生物利用度。

脂肪酸 β 氧化

脂肪酸 β-氧化是一個脂肪酸在線粒體中被分解成其結構性乙酰輔酶 A 亞基的過程。這種乙酰輔酶 A 隨后進入檸檬酸循環(huán)進行順序氧化，并產生 NADH 和 FADH2。

糖異生

糖異生是指碳水化合物之外來源的葡萄糖生成。類似于糖原分解，糖異生是一種主要在肝臟發(fā)生的適應過程，以確保血糖水平不會降到太低。糖異生通常發(fā)生在低營養(yǎng)攝入、劇烈運動或低碳水化合物進食期間。

一碳代謝

一碳代謝是指一組葉酸依賴性代謝途徑，這些途徑對氨基酸和核苷酸等多種分子的合成代謝非常重要。在這樣的途徑中，葉酸是一碳基團的載體，促進這些基團從供體分子中的移除和轉移。有三種分子可用于移動一碳基團：四氫葉酸，一種作為多種酶的輔因子的葉酸衍生物；S-腺苷甲硫氨酸，一種甲基供體；維生素 B12，甲基化和碳重排反應中的一種輔酶。除了在氨基酸和核苷酸合成中的作用外，一碳代謝還對 DNA 和組蛋白甲基化很重要。

在線粒體中，通過電子傳遞生成 ATP 的副產物包括活性氧類 (ROS)，這些是高反應性分子，會對細胞器和其他細胞結構造成氧化性損傷。在低生理水平下，ROS 毒性可以通過超氧物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽和催化酶等胞內抗氧化系統(tǒng)得到充分控制?，F(xiàn)在，基礎 ROS 水平已知還會在生理細胞途徑中起著關鍵作用。但病理性 ROS 水平經證實會損害蛋白、脂質和 DNA，這會導致線粒體代謝缺陷以及有害的細胞功能和活力后果。有效應對 ROS 誘導的線粒體損傷是在不同細胞應激形式下維持細胞功能和活力的關鍵。

什么是氧化應激

不同環(huán)境條件或細胞干擾會誘導氧化應激。在代謝環(huán)境下，當營養(yǎng)供應超出能量需求時，會出現(xiàn)氧化應激。這會引發(fā)電子傳遞鏈備份，導致電子“泄漏”并與 O 2 反應形成 ROS。呼吸鏈組分的功能障礙還會導致電子傳遞干擾和 ROS 水平升高。同樣，蛋白表達降低或功能減退導致的抗氧化酶能力缺陷會導致 ROS 累積。雖然線粒體是 ROS 的一大主要來源，但其他細胞來源的 ROS 和活性氮類 (RNS) 水平升高也會導致氧化應激，包括自噬細胞等細胞中的黃嘌呤氧化酶和細胞色素 P450 氧化酶系統(tǒng)。

氧類 (ROS)

ROS 有不同形式，其中有兩大組是自由基（有不成對電子的類別）和非自由基（無不成對電子）。當自由電子首先與 O2 發(fā)生反應時，這會形成超氧陰離子 (O2-)，后者是一種非常有反應性但不穩(wěn)定的 ROS。超氧化物岐化酶 (SOD) 會將超氧化物快速轉化為過氧化氫 (H2O2)。雖然過氧化氫更穩(wěn)定，但在一個稱為芬頓反應的過程中，它會在與過渡金屬相互作用之后，被轉化成為有害的羥自由基 (-OH)。羥自由基是反應性最強的 ROS，因此，最有可能對胞內蛋白和脂質造成氧化性損傷。

缺氧和細胞呼吸

在缺氧（氧不足）條件下，電子傳遞正常進行，但作為最終電子受體的可用氧氣有限。在這些情況下，電子傳遞正常進行，但沒有氧氣來接受電子。如果不加抑制，這會導致電子泄漏和 ROS 產生增加。相應地，細胞衍生出了會影響細胞呼吸和相關氧化應激的特化缺氧反應通路。這些通路會使代謝活性下調，從而避免壓垮生物能分子組。一種稱為缺氧誘導因子 1 (HIF-1) 的關鍵轉錄因子會降低電子傳遞鏈活性，并使蛋白翻譯（一種需要 ATP 的過程）和 Na-K-ATP 酶活性下調，從而應對降低的氧利用率。這種協(xié)調反應會使細胞和線粒體承受更低氧氣的周期，直到恢復正常水平。

氧化應激的生物標記物

氧化應激是一種多面復雜的過程，定義細胞和組織中氧化應激的最佳生物標記物具有挑戰(zhàn)性。

一種方法是檢查氧化性損傷引起的靶分子（如蛋白）生物化學修飾 —例如，使用 2,4-二硝基苯肼 (DNPH) 的蛋白羰基化測定法，用來檢測經反應性氧化學修飾的蛋白產物。氧化的低密度脂蛋白也是一種常見的生物標記物，尤其是對于心血管疾病。氧化性損傷后也可檢測到脂質修飾。一種常見的生物標記物是 4-羥基壬烯醛 (4-HNE)，這是一種在脂質過氧化下產生的羥基壬烯醛。還可以檢測內源性抗氧化系統(tǒng)活性中的生物化學變化（如谷胱甘肽水平），以作為氧化應激的標志。DNA 和 RNA 也是 ROS 的靶標，這些核苷酸的氧化可用作氧化應激的生物標記物。研究人員還考慮對已知受 Nrf2 和 HIF-1 等氧化應激調節(jié)的常見通路進行干擾。對可靠的氧化應激生物標記物的檢測正在不斷演變，因此，人們應該回顧最近的文獻來確定哪些測定法最符合他們的需求。

由于維持細胞代謝平衡的關鍵重要性，代謝途徑中斷會導致大量代謝疾病。下面，我們總結了主要代謝疾病及其潛在病因。

代謝疾病的原因

基因突變或在功能上影響主要消化器官或具有重要代謝功能的器官（如肝臟、胰腺）的環(huán)境干擾會引起代謝疾病。

代謝疾病類型

目前，國立衛(wèi)生研究院將代謝疾病分為以下類別：

顯著代謝疾病

顯著代謝疾病構成影響人群的大多數(shù)代謝疾病，即糖尿病/胰島素抗性、肥胖/代謝綜合征、心血管疾病、腎組織損傷以及先天性代謝缺陷。

代謝是癌細胞生物學日益重要的一個方面。在癌癥研究中就代謝作用獲得的早期見解是由于 Otto Warburg 的發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)表明癌細胞依賴于低效發(fā)酵代謝途徑，而不是更節(jié)能的好氧呼吸。這種“Warburg 效應”是許多癌癥的標志，反映了癌細胞中會促進其生長和存活的代謝適應。盛行的假設是，這些代謝適應為癌細胞提供生存優(yōu)勢，而不是正常細胞，因為在氧有限的條件下，大量細胞組分（即蛋白、脂質、核酸）的產生是支持其快速而不受控的增殖所必需的。另一系列研究表明，癌細胞需要使用其營養(yǎng)輸入作為細胞基本構成要素；因此，它們從分解代謝（營養(yǎng)消耗）轉換為合成代謝（生物質構成）通路來支持其高增殖率。除了 Warburg 效應，還有其他記錄的癌細胞代謝標志，包括葡萄糖和氨基酸攝入不受損，使用不同的營養(yǎng)獲取模式，利用糖酵解/TCA 循環(huán)中間物來實現(xiàn)生物合成和 NADPH 產生，對氮的要求更高，代謝物驅使的基因調控變化，以及與微環(huán)境產生代謝性相互作用。

當血糖水平始終高于生理健康水平時，就會出現(xiàn)糖尿病。有兩種類型的糖尿?。? 型糖尿病和 2 型糖尿病。對于 1 型糖尿病，一般在兒童期或成年早期（可能包括青春期）有表現(xiàn)，身體無法產生足夠的胰島素，胰島素是會誘導從血液攝取葡萄糖進入細胞的激素。糖尿病是一種代謝疾病，身體產生胰島素的細胞-胰島 β 細胞的自身免疫破壞會導致糖尿病。對于 2 型糖尿病，不會產生胰島素，或在有胰島素的情況下身體會不敏感（即胰島素抗性）。2 型糖尿病可能在任何年齡有表現(xiàn)，并且通常是不健康飲食的結果。1 型和 2 型糖尿病患者出現(xiàn)心臟病、腎臟疾病、牙病、循環(huán)異常、眼病和神經損傷的風險更高。

肥胖是脂肪組織過量，可以是皮下或內臟脂肪。肥胖通常使用身體質量指數(shù)來診斷，身體質量指數(shù)是一種根據(jù)性別和年齡測量、表示體重和升高之間函數(shù)關系的計算值。肥胖是美國最普遍的疾病之一，驚人的統(tǒng)計數(shù)據(jù)每年都在上升。肥胖與其他健康并發(fā)癥密切相關，包括心臟和心血管疾病、2 型糖尿病，甚至是某些癌癥，它是早產、可預防死亡的主要原因之一。雖然有些人的肥胖有遺傳素因，但大多數(shù)肥胖病例是因飲食和相關生活方式選擇而導致的。

代謝綜合征是另一種與肥胖有關的疾病。它是一組合并發(fā)生的代謝疾病，并且與糖尿病、心臟病和卒中等其他健康并發(fā)癥密切有關。當一個患者出現(xiàn)以下三種情況時，便可診斷為代謝綜合征：腹部肥胖、血清甘油三酯升高、低血清 HDL（膽固醇良好）、高血壓和空腹血糖水平高。

美國心臟協(xié)會將心血管疾病定義為以下一種或多種疾?。盒呐K病、心臟病發(fā)作、卒中、心衰、心律失常和心臟瓣膜問題。肥胖和糖尿病會大大增加心血管疾病的風險。此外，由于對能量高度依賴，在心肌細胞出現(xiàn)胞內代謝途徑被破壞時，不管是否有代謝性綜合征/肥胖，都會出現(xiàn)心血管疾病。

代謝綜合征還與慢性腎臟疾病有關。不同臨床特征與代謝綜合征有關，并且被認為會導致腎功能障礙和組織損傷。這些包括高胰島素血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應激增加和炎性細胞因子產生。

先天性代謝缺陷是罕見的遺傳疾病，會導致代謝途徑所涉及的關鍵酶出現(xiàn)功能障礙或缺失。下面，我們將討論溶酶體貯積病、氨基酸代謝疾病和碳水化合物代謝疾病。

溶酶體貯積病是一系列疾病，其中關鍵溶酶體酶中缺乏溶酶體，導致被靶向降解的溶酶體物質降解減少，儲存增多。溶酶體貯積病的兩個例子是戈謝病和尼曼－皮克病。戈謝病的病因是葡糖腦苷脂酶缺損，它會導致白細胞和巨噬細胞中形成葡糖腦苷脂（鞘脂類）。尼曼－皮克病是一種脂質儲存疾病，其中病理性水平的脂質在脾臟、肝臟、肺、骨髓和腦中聚集。根據(jù)其遺傳基礎和有關癥狀劃分，尼曼－皮克病有四種類型。

氨基酸代謝疾病是影響氨基酸分解代謝的遺傳性疾病。氨基酸代謝疾病的兩個例子是苯丙酮尿和楓糖漿尿病。無法將氨基酸苯丙氨酸分解成為酪氨酸的嬰兒會出現(xiàn)苯丙酮尿。這會導致血液中出現(xiàn)苯丙氨酸積聚。苯丙氨酸對腦有毒，如果苯丙酮尿不治療，它會導致引發(fā)智力殘疾的發(fā)育缺陷。同樣，在無法分解亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，導致氨基酸副產物累積以及體液聞起來像楓糖漿并最終導致神經功能障礙的兒童中，會出現(xiàn)楓糖漿尿病。

碳水化合物代謝疾病是碳水化合物代謝所涉及的酶出現(xiàn)功能障礙所致。一組稱為糖原貯積病的疾病是由于糖原生物化學加工所涉及的關鍵酶出現(xiàn)突變而導致的遺傳病。根據(jù)受影響的酶來劃分，有超過 10 類糖原貯積病。受影響的器官系統(tǒng)取決于受影響酶的組織分布，因此會導致各種癥狀。碳水化合物代謝疾病的另一個例子是糖原-6-磷酸脫氫酶 (G6PD) 缺損，它與碳水化合物分解代謝有關。這種 G6PD 缺損因活性氧類聚集會導致紅細胞裂解，導致溶血性貧血癥狀。

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