撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文與壓力相關的神經(jīng)精神障礙，例如抑郁癥，在全球范圍內(nèi)具有很高的患病率，盡管已有不少有效的治療方法，但超過三分之一的抑郁癥患者在接受抗抑郁藥物或心理治療后未能達到完全緩解。慢性心理社會壓力對我們的身體產(chǎn)生了深遠的影響，包括免疫系統(tǒng)和大腦。慢性心理社會壓力也是抑郁癥最重要的危險因素之一。因此，闡明心理社會壓力影響的病理生理學機制，對于推進我們對抑郁癥等精神疾病的理解并最終制定治療方案和預防策略至關重要。然而，盡管大量臨床前和臨床研究已經(jīng)將外周免疫系統(tǒng)變化與壓力相關疾病（例如重度抑郁癥）聯(lián)系起來，但其潛在機制仍不清楚。2024年2月7日，西奈山伊坎醫(yī)學院的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression 的研究論文。我們已經(jīng)表明，慢性壓力誘導的外周免疫細胞中MMP-8（基質(zhì)金屬蛋白酶-8）表達增加，導致大腦獎賞區(qū)域——伏隔核（NAc）的細胞外間隙（ECS）改變，這與NAc神經(jīng)生理學和社交回避的改變相關。這些發(fā)現(xiàn)為外周免疫系統(tǒng)影響神經(jīng)元功能和行為的機制提供了證據(jù)，也表明了特定外周免疫細胞來源的基質(zhì)金屬蛋白酶（例如MMP8）可作為抑郁癥等壓力相關神經(jīng)精神障礙的潛在治療靶點。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周器官系統(tǒng)之間的免疫相互作用受到嚴格調(diào)控。心理壓力可以深刻影響這種雙向交流，神經(jīng)免疫相互作用的中斷越來越被認為是壓力障礙發(fā)病的重要因素。慢性壓力激活先天免疫系統(tǒng)，導致外周髓樣細胞（例如單核細胞和中性粒細胞）的動員和促炎細胞因子的產(chǎn)生，例如IL-6（白細胞介素-6）。在人類中，已證實有一部分與壓力相關的神經(jīng)精神疾病（例如抑郁癥），表現(xiàn)出慢性低度炎癥狀態(tài)，其特征是循環(huán)促炎細胞因子和白細胞增多。除了這些外周免疫變化外，壓力還會破壞小鼠的內(nèi)皮血腦屏障，使循環(huán)蛋白質(zhì)更容易直接進入大腦獎賞區(qū)域，例如伏隔核（NAc）。盡管這些發(fā)現(xiàn)為壓力和抑郁的病理生理學提供了重要見解，但對于壓力誘導的免疫變化影響神經(jīng)元功能和最終行為的機制，我們?nèi)匀恢跎?。在大腦中，神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞被細胞外間隙（ECS）和細胞外基質(zhì)（ECM）所分隔，其中ECS包含間質(zhì)液，而ECM則是由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞分泌的蛋白質(zhì)和聚糖組成的致密支架。ECM分子已被證明在大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用，包括突觸功能。ECM的降解和重塑受到各種酶的調(diào)控，例如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。循環(huán)系統(tǒng)中的MMP與許多炎癥過程和疾病有關，例如癌癥和心肌梗死。有幾項研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的MMP通過改變ECM的成分參與突觸重塑和傳遞，但外周免疫源性MMP在心理社會壓力背景下的作用尚不清楚。在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，循環(huán)髓樣細胞特異性蛋白酶——基質(zhì)金屬蛋白酶8（MMP8）在重度抑郁癥患者以及慢性社交挫敗應激（CSDS）小鼠的血清中表達增加。在小鼠中，這種MMP8的表達增加導致細胞外間隙（ECS）的改變和伏隔核（NAc）的神經(jīng)生理學變化，以及社交行為的改變。通過質(zhì)譜和單細胞RNA測序相結合，研究團隊對循環(huán)系統(tǒng)和大腦中的免疫細胞進行了高維表型分析，并證明了外周單核細胞受到壓力的強烈影響。在慢性社交挫敗應激（CSDS）小鼠模型中，循環(huán)單核細胞和向大腦運輸?shù)膯魏思毎诼陨缃淮鞌ず缶憩F(xiàn)出Mmp8表達增加。研究團隊進一步證明，循環(huán)MMP8直接滲透到NAc實質(zhì)中，并調(diào)控細胞外空間的超微結構。而通過敲除MMP8，可以防止應激誘發(fā)的社交回避行為和NAc神經(jīng)生理學和細胞外空間的改變。也就是說，壓力會增加單核細胞向大腦血管系統(tǒng)的遷移，特別是大腦獎賞中心區(qū)域——伏隔核（NAc）。這些單核細胞產(chǎn)生MMP-8，而MMP-8參與了大腦中神經(jīng)元周圍細胞外基質(zhì)的重構和調(diào)節(jié)。如果MMP-8從血液中滲透到腦組織中，它會改變基質(zhì)結構，從而擾亂神經(jīng)元的功能，受此影響的小鼠表現(xiàn)出的行為變化與人類抑郁癥相似。這項研究具有兩方面的創(chuàng)新性，首次，該研究提出了一種新型“身心機制”，這不僅與壓力相關精神疾病有關，還與其他影響免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關。其次，該研究表明，特定外周免疫細胞來源的基質(zhì)金屬蛋白酶（例如MMP8）可作為抑郁癥等壓力相關神經(jīng)精神障礙的潛在治療靶點。這項研究再次證明了免疫系統(tǒng)和大腦在精神疾病發(fā)展中相互作用的重要性，研究團隊正在計劃進行臨床研究，以調(diào)查通過刺激大腦的某些區(qū)域可以對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多大程度的影響，他們還將研究抑郁癥患者免疫系統(tǒng)細胞的變化是否會影響他們的行為。論文鏈接：

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網(wǎng)址: Nature重磅：壓力通過免疫系統(tǒng)影響大腦和心理，誘發(fā)抑郁癥等精神疾病 http://www.gysdgmq.cn/newsview203345.html