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高效減重！「減肥神藥」未來(lái)可期，但先要回答這些問(wèn)題

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月04日 23:09

轉(zhuǎn)自：醫(yī)藥觀瀾

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

肥胖癥是一項(xiàng)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，近年來(lái)，隨著新藥的開(kāi)發(fā)和對(duì)肥胖生物學(xué)基礎(chǔ)的深入理解，研究人員和臨床醫(yī)生越來(lái)越看好減肥藥改善肥胖患者生活和相關(guān)健康狀況的潛力。日前，《自然》雜志發(fā)表了一篇文章，探討了減肥藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，以及與其使用相關(guān)的擔(dān)憂和挑戰(zhàn)。

近年來(lái)減肥療法的成功浪潮

減肥藥是一種旨在幫助人們減肥和改善健康的藥物。隨著肥胖的發(fā)生率居高不下，減肥藥已成為應(yīng)對(duì)這一公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)日益重要的工具。雖然健康飲食和鍛煉等生活方式的改變?nèi)匀皇欠逝种委煹幕珳p肥藥可以為僅通過(guò)這些方法難以減重的人提供額外的選擇。近年來(lái)，新型減肥藥的開(kāi)發(fā)取得了重大進(jìn)展，在臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。這些藥物有可能改善數(shù)百萬(wàn)肥胖和相關(guān)健康狀況患者的生活。

近年來(lái)，減肥藥領(lǐng)域進(jìn)展頻頻。最令人矚目的進(jìn)展之一便是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的問(wèn)世。GLP-1是一種肽類激素，主要由3個(gè)組織分泌產(chǎn)生：腸道L細(xì)胞、胰腺α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)我們進(jìn)食后血糖水平開(kāi)始上升，GLP-1便會(huì)刺激身體產(chǎn)生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，以幫助控制機(jī)體的血糖水平——這對(duì)于糖尿病的治療和管理十分關(guān)鍵。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動(dòng)、增加飽腹感、減少食欲，從而達(dá)到減肥的目的。

圖片來(lái)源：123RF

天然GLP-1分子的半衰期非常短，大約只有幾分鐘，幾乎不具有成藥性。為了讓GLP-1能在臨床上發(fā)揮治療作用，研究人員另辟蹊徑，利用能與GLP-1受體相互作用的活性分子在體內(nèi)模擬GLP-1的作用（如GLP-1受體激動(dòng)劑）。這些分子的半衰期更長(zhǎng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，成藥性更高。GLP-1受體激動(dòng)劑已被證明在促進(jìn)肥胖人群減肥和改善代謝健康方面非常有效，其中，司美格魯肽的獲批上市是一個(gè)里程碑式的進(jìn)展。在3期臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽將肥胖患者的體重降低了約15%，大幅度高于對(duì)照組的2.4%。

現(xiàn)在，具有多重機(jī)制的減肥藥物正在研發(fā)中。比如禮來(lái)旗下的tirzepatide，它可以同時(shí)模擬兩種與進(jìn)食相關(guān)的激素的作用——GIP（葡萄糖依賴性胰島素多肽）和GLP-1。此后，禮來(lái)又推出了一種三靶點(diǎn)藥物retatrutide，可以同時(shí)激活人體內(nèi)的三種激素的受體——GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。這些藥物都在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了驚人的減重效果。

這些新一代減肥藥物尚未被批準(zhǔn)用于治療肥胖問(wèn)題，但控制肥胖蔓延的緊迫性比以往任何時(shí)候都更高——肥胖率在過(guò)去的50年里增加了兩倍，這會(huì)增加罹患其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)影響生活質(zhì)量。隨著新藥物的涌現(xiàn)，研究人員面臨著一系列新的問(wèn)題。

減肥藥物如何發(fā)揮作用，它們是否真的安全？

目前已上市或仍處于臨床研究階段的一些減肥藥物，主要通過(guò)模擬與營(yíng)養(yǎng)攝入相關(guān)的激素作用來(lái)發(fā)揮減重效果，每一種都有自己的作用機(jī)制和潛在的副作用。

GLP-1模擬物

這類藥物主要包括艾塞那肽、司美格魯肽和利拉魯肽。GLP-1模擬物最初是為治療2型糖尿病而開(kāi)發(fā)的，可以控制血糖水平。但在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究人員注意到一個(gè)令人驚訝的副作用——受試者的食欲下降。

GLP-1的受體不僅存在于腸道中，也存在于與食欲調(diào)節(jié)和獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的大腦區(qū)域。由于這種人工合成的GLP-1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的半衰期比天然激素長(zhǎng)，這可能會(huì)誘導(dǎo)飽腹感，減緩胃的排空，并減少進(jìn)食。另有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑可以與大腦中神經(jīng)元上的受體結(jié)合，尤其可以影響多巴胺信號(hào)通路，而多巴胺信號(hào)通路與大腦的“獎(jiǎng)賞回路（reward pathway）”相關(guān)，這一回路通常會(huì)讓我們對(duì)高糖和高脂食物產(chǎn)生強(qiáng)烈的渴望。因?yàn)椤蔼?jiǎng)賞回路”的異常與多種成癮行為相關(guān)，在一些情況下，服用司美格魯肽甚至?xí)屓藢?duì)酒精、吸煙和賭博的渴望降低，改善成癮問(wèn)題。

但這種作用機(jī)制并非沒(méi)有隱患，一些研究人員表示，如果GLP-1受體激動(dòng)劑可以全面減少或消除人類的各種欲望，這或許會(huì)增加使用者的抑郁或自殺風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，冰島藥品管理局曾報(bào)告了3起患者在使用利拉魯肽或司美格魯肽后產(chǎn)生了自殺念頭的事件，目前尚不清楚是否是這些藥物直接導(dǎo)致了這些事件的發(fā)生，但在使用GLP-1受體激動(dòng)劑時(shí)，也需要警惕這類潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑

過(guò)去，科學(xué)家們認(rèn)為應(yīng)該阻斷GIP受體來(lái)誘導(dǎo)體重減輕，但現(xiàn)在他們發(fā)現(xiàn)激活GIP可能和GLP-1一樣在減重的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，僅僅激活GIP受體就能幫助人們減輕體重。

研究人員一直致力于開(kāi)發(fā)可模擬GLP-1和GIP作用的藥物，以觀察激活這兩種激素的受體是否能幫助進(jìn)一步減輕體重。其中的一個(gè)例子是禮來(lái)公司的tirzepatide（商品名：Mounjaro），最近發(fā)布的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的體重相關(guān)共?。┰趶?qiáng)化生活方式干預(yù)并接續(xù)使用tirzepatide治療后，平均體重下降達(dá)26.6%。

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激活大腦GIP受體的藥物除了減重作用之外，它們似乎還抑制了GLP-1模擬物的一些胃腸道效應(yīng)，包括惡心和嘔吐。

GIP受體抑制劑

然而，一些在研療法反其道而行，通過(guò)抑制GIP受體來(lái)實(shí)現(xiàn)減重。許多遺傳流行病學(xué)研究顯示，不同種族背景人群的體重指數(shù)（BMI）的下降皆與GIP受體表達(dá)量低有關(guān)。安進(jìn)開(kāi)發(fā)的一種抗體多肽偶聯(lián)藥物在激活GLP-1受體的同時(shí)阻斷了GIP受體的作用。在早期臨床試驗(yàn)中，肥胖患者在經(jīng)過(guò)12周低或高劑量AMG133的治療后，體重與基線相較，分別減少了7.2%與14.5%，且病患在停止治療后，減肥效果仍然在很大程度上得到了維持。

研究人員指出，這種藥物成分是抗體多肽偶聯(lián)藥物，比其他激素模擬物分子要大得多。這種藥物穿透大腦的能力尚未得到研究證實(shí)，研究人員推測(cè)它可能無(wú)法到達(dá)大腦，只是停留在腸道中發(fā)揮作用。他們指出，通過(guò)周圍神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的信號(hào)可能也有助于抑制食欲，因此沒(méi)有必要讓藥物分子直接進(jìn)入大腦，以規(guī)避對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在不良影響。

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胰高血糖素受體激動(dòng)劑

與作用于GLP-1和GIP受體的藥劑不同，激活胰高血糖素受體通過(guò)向肝臟發(fā)出產(chǎn)生葡萄糖的信號(hào)來(lái)提高血糖。但同時(shí)，激活肝臟的胰高血糖素受體也會(huì)啟動(dòng)分解器官中脂肪的過(guò)程，并且增加能量消耗，研究人員認(rèn)為這可能是通過(guò)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)“戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)（Fight-or-flight response）”來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

當(dāng)前，禮來(lái)的在研GLP-1、GIP和胰高血糖素受體激動(dòng)劑retatrutide已進(jìn)入2期臨床研究階段，以治療2型糖尿病與肥胖患者。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，有83%使用12 mg劑量的肥胖或超重成人患者在經(jīng)過(guò)24周的治療后，達(dá)成至少15%的體重下降。

安全性方面，接受retatrutide治療患者中最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道不良事件。這些事件與劑量相關(guān)，嚴(yán)重程度大多為輕度至中度。

但是，研究人員也發(fā)出了警告，所有激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物也容易增加心率和血壓。在retatrutide試驗(yàn)中，許多受試者的心率在六個(gè)月左右達(dá)到峰值，然后隨著時(shí)間的推移而下降。這表明像retatrutide這樣的藥物或許更適合健康狀況良好的人群。

最后，研究人員表示，雖然僅僅模擬單一激素的作用也可以減肥，但是同時(shí)激活多種激素的作用，可以讓它們協(xié)同工作并且保持相互遏制，這可能會(huì)減少治療帶來(lái)的不良反應(yīng)——例如，GIP激活可以抑制GLP-1激活的副作用，這兩種激素的模擬物都可以刺激胰島素分泌，以防止胰高血糖素激動(dòng)劑使血糖過(guò)高。

減肥藥物已進(jìn)入市場(chǎng)，我們應(yīng)該了解哪些注意事項(xiàng)？

減肥藥物在臨床試驗(yàn)中展示出了令人驚嘆的減重效果，但它們并不是對(duì)每個(gè)人都有效的。影響其有效性的因素包括遺傳、環(huán)境因素、性別和起始體重，以及是否存在2型糖尿病。

此外，雖然許多研究人員認(rèn)為減肥藥物看起來(lái)是安全的，但在長(zhǎng)期使用的情況下，或當(dāng)大量人群使用這些藥物時(shí)，它的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)變得更為突出。

首先，這些藥物在青少年群體中的使用狀況尤其令人擔(dān)憂。青春期是一個(gè)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要的時(shí)間段，有必要確保這些藥物不會(huì)妨礙青少年獲得正常生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)和蛋白質(zhì)。特別是有一些研究報(bào)道稱，人們?cè)诜脺p肥藥物后，所減去的體成分不僅包括脂肪，還包括大量肌肉和骨骼。在一項(xiàng)針對(duì)司美格魯肽的臨床試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了受試者的體成分，發(fā)現(xiàn)肌肉和骨骼成分占他們減掉體重的近40%。

雖然存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，但許多研究人員對(duì)于這些藥物的長(zhǎng)期安全性持有信心。自2005年首款GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽獲批上市以來(lái)，在那些長(zhǎng)期使用艾塞那肽等藥物進(jìn)行慢性治療的患者中沒(méi)有觀察到不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的跡象。當(dāng)然，目前我們對(duì)這類藥物的臨床應(yīng)用的了解仍不夠充分，因此需要對(duì)患者，尤其是青少年患者開(kāi)展仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。

結(jié)語(yǔ)

總之，減肥藥的研發(fā)大有可為，新一代減肥藥物和聯(lián)合療法在促進(jìn)減肥和改善代謝健康方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，我們同時(shí)也必須重視減肥藥的潛在副作用，需要不斷地開(kāi)展研究和監(jiān)測(cè)來(lái)充分了解這些新療法的利弊。隨著研究的深入，減肥藥有望顯著改善數(shù)百萬(wàn)遭受肥胖困擾的患者的生活，助力解決肥胖及其相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)日益加劇的公共衛(wèi)生危機(jī)。

此外，新一代減肥藥的進(jìn)展也引發(fā)了關(guān)于肥胖如何被視為一種醫(yī)學(xué)狀況的新討論。多年來(lái)，肥胖常被誤解為缺乏意志力或個(gè)人責(zé)任感的體現(xiàn)，肥胖者常遭受污名化和指責(zé)。然而，對(duì)肥胖生物學(xué)基礎(chǔ)的深入理解和有效減肥藥的出現(xiàn)正在挑戰(zhàn)這些陳舊觀念，我們需采用一種更具同理心和循證的治療方法。隨著該領(lǐng)域的不斷進(jìn)展，我們期待新療法能改變肥胖的社會(huì)認(rèn)知，促進(jìn)對(duì)患有這一復(fù)雜而富有挑戰(zhàn)性病癥的人群予以更深入的理解和支持。

參考資料：

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[3] Wilding, John P H et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” The New England journal of medicine vol. 384,11 (2021): 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

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