漫談丨減肥藥的那些事兒~

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鮮衣怒馬少年時，如今減肥靠吃藥……

物質生產(chǎn)資料極大豐富的今天，肥胖卻成了我們更大的哀傷，減肥已經(jīng)成為一種時尚的，從80斤的還是180斤的，都曾念叨過減肥?？上Ф栊耘c美食永遠是減肥路上的大敵，擊碎了多數(shù)人的幻想，這時亟需一種產(chǎn)品拯救無數(shù)胖子于水火。本文就從藥理的角度回溯減肥藥的研發(fā)歷程。

肥胖癥的發(fā)病率不斷上升，給現(xiàn)代社會帶來了巨大的負擔。肥胖由于攝入長期過剩能量而導致的身體脂肪過剩。過剩脂肪在多個組織，尤其是肝臟和骨骼肌中不適當?shù)姆e累。這些異位組織中的脂肪沉積引起組織炎癥、內質網(wǎng)應激和內皮功能障礙，加速肥胖相關疾病的發(fā)展并帶來一系列的并發(fā)癥。僅在美國，每年約有25萬成年人因體重過重而過早死亡。

盡管各國對藥品審批有著明確的監(jiān)管流程，但控制體重藥物的研發(fā)過程卻充滿坎坷，許多最初被批準用于治療肥胖癥的減重藥，因為安全問題陸續(xù)被撤回。安全性和有效性的平衡決定了藥物的前景。

減肥手術：療效的基準

到今天為止，減肥手術仍然是大幅度降低體重最有效的方法。常用的手術有RouxenY胃旁路術(RYGB)、垂直袖狀胃切除術(VSG)或可調節(jié)胃束帶。雖然減肥手術改善能量和糖代謝的分子機制還不完全清楚，但手術是目前唯一能夠實現(xiàn)持續(xù)減肥和校正Ⅱ型糖尿病（T2DM）的方法，然而外科治療的方法是高度侵入性的，在大多數(shù)情況下是不可逆轉的，也存在風險性。只有一小部分極度肥胖的患者可以接受減肥手術。因此，解決超重和改善血糖控制的藥物成為迫切需要。

現(xiàn)代減肥藥學始于19世紀末，當時工業(yè)化的發(fā)展和生活方式的改變促使人們對控制體重的藥物的需求持續(xù)增長。20世紀上半葉，為了滿足人們渴望一顆藥丸在眨眼之間融化脂肪的“幻想”，開始對各種減肥藥物進行了評估。這些藥物的作用方式多種多樣，從中樞調節(jié)饑餓和飽腹感，到限制腸道營養(yǎng)運輸，以及直接操縱能量消耗。

甲狀腺激素

幾個世紀以來，甲狀腺以其提高代謝率的能力而聞名。從19世紀90年代起，就有關于羊甲狀腺提取物的減肥效果的臨床報告。甲狀腺激素除了通過刺激能量消耗降低體重和脂肪質量外，還能改善肝臟脂質代謝。它可以降低密度脂蛋白(LDL)膽固醇?？上У氖沁^量的甲狀腺激素作用也會導致肌肉和骨分解代謝，并導致心律失常、心動過速和心力衰竭這些嚴重的副作用。但由于甲狀腺激素具有降低體重和改善脂質代謝的作用，使其也成為著名“彩虹丸”的主要活性成分之一，本文稍后將對其進行討論(見彩虹丸)。

2，4-二硝基苯酚(DNP)

DNP 早期作為木材染料，除草劑乃至炸藥使用，在1933年，來自斯坦福大學的Maurice Tainter發(fā)表了關于DNP減肥特性的第一份臨床報告。其藥理作用主要體現(xiàn)在DNP通過增強線粒體解偶聯(lián)來提高代謝率的能力，從而有利于產(chǎn)熱。

此后，人們對DNP產(chǎn)生了極大的興趣。僅在1934年，斯坦福統(tǒng)計在這一年里，美國有超過10萬人接受了DNP治療。雖然DNP的減肥效果令人印象深刻，但ED 50與LD 50之間的差距卻是微乎其微的，急性給藥20-50mg/kg DNP對人類卻是致命的。

DNP的典型副作用包括高血壓、心動過速、利尿、呼吸暫停、惡心和嘔吐。盡管如此，F(xiàn)DA直到1938年DNP存在有關肝臟、心臟和肌肉不良效應的報告才叫停DNP。

當時有報告稱，DNP的使用，即使在生理劑量和醫(yī)生監(jiān)督下使用，也與白內障的發(fā)展有關。據(jù)估計，直到1938年禁止商業(yè)分銷前，有2500多名美國人因DNP引起的白內障而失明。

DNP的使用并沒有完全消失，1981年，一位美國醫(yī)生重新開始在自制減肥藥Mitcal中將DNP商業(yè)化。1982年，F(xiàn)DA收到了使用Mitcal的病人的通知，在隨后的一次訴訟中，估計大約有14000人接受了治療，其中一人報告死亡。在1986年因違反藥品法而被罰款之后，這位醫(yī)生繼續(xù)為各種臨床應用開DNP處方，直到2008年他因DNP交易而被判刑。

盡管有這段 “黑色”的歷史，但DNP仍然是一些健美運動員和其他人常見使用的非法藥物，他們要么“粗心大意”，要么“誤入歧途”，冒著健康風險“爆炸”脂肪。

安非他命及同系物

安非他命（Amphetamine）指的是dextroamphetamine, benzedrine,and Ritalin這類藥物。原先安非他命是用來治療氣喘，睡眠失常(嗜睡癥)與過動癥狀的。1932年合成麻黃可在藥局販售，在1954年以前根本不需要醫(yī)師處方。二次大戰(zhàn)時期軍人與駕駛員都會吃安非他命來提神。

1959年安非他命就獲得FDA的許可，用于短期治療肥胖癥，但是一旦病人停止用藥，體重就會反彈。不僅如此，這個藥物還會引起嚴重的心臟瓣膜病，因此很快被全面禁止。你也許沒有聽說過安非他命，但是你一定聽說過它的衍生物——甲基安非他命，就是傳說中的冰毒。

成癮和濫用阻礙了它在治療肥胖方面的藥理學應用，但激勵制藥公司開發(fā)其類似物，目的是保持厭食的效果，提高安全性。直到1960年，幾種安非他命同系物，如苯美他嗪、苯甲曲秦、安非拉酮、芬乃明陸續(xù)上市，也因為種種安全性的原因退市。而安非他命的副作用留下了 “安非他命，如是我聞”這樣的“無情對”。

彩虹丸

安非他命和甲狀腺激素作為單獨治療肥胖癥的失敗并沒有讓人氣餒，制藥行業(yè)一直在尋找一種眾所周知的對抗肥胖癥的靈丹妙藥。1941年，Clark & Clark將安非他命的厭食效應和甲狀腺激素的熱原效應結合在一起，形成了Clarkotabs，這可能是第一個商業(yè)銷售的復合減肥藥。包裝中不同的顏色常被誤以為是個性化的藥物，其實是藥品公司將安非他命與利尿劑、瀉藥、甲狀腺激素相互搭配使用，提高了減重的效果。隨后，再搭配巴比妥類藥物、抗抑郁藥等用來延緩安非他命引起的失眠和焦慮。各種膠囊和片劑搭配在一起，五顏六色的外表也贏得了“彩虹減肥藥”的美名。隨著對安非他命的耐受性提高，患者開始自發(fā)地堆積藥丸，提高減肥效果，甚至超出建議量的4倍。

1967年《泰晤士報》的一則消息終于驚醒了眾人，6名俄勒岡的女性服用彩虹丸劑而死亡，而1967年，病人花在減肥診所的高達2.5億美元的診費，其中1.2億美元全靠彩虹丸。

5-HT激動劑

雖然FDA的要求在很大程度上抑制了在20世紀60年代使用安非他命治療肥胖癥的臨床研究，但在1973年，當?shù)谝粋€5-HT能藥物芬氟拉明(fenfluramine)獲得批準用于治療肥胖癥時，人們對中樞調節(jié)藥物的興趣突然復蘇。芬氟拉明通過刺激中樞神經(jīng)細胞釋放5 -羥色胺(5-HT)來促進其厭食作用，5-HT是血管收縮作用的一種關鍵的中樞神經(jīng)遞質，還涉及到許多代謝功能，包括調節(jié)情緒、行為和食物攝入等。在刺激突觸5HT后對食物的攝入會減少，與其他安非他命不同，芬氟拉明在作為厭食劑時不影響運動活動而且基本上沒有濫用的威脅。

1992年，芬氟拉明與芬特明的混和物（芬-芬）在減肥界掀起軒然大波，羅切斯特大學麥克·威若柏博士發(fā)表一項研究成果，說明芬-芬對長期肥胖者減肥比節(jié)食或運動都更加有效，盡管芬氟拉明和芬特明這兩種藥都于20世紀60年代被FDA認可，但是還沒有做過把兩者混和起來使用的試驗，而且兩種藥都不被允許使用超過12周?！胺?芬”療法就是典型的"藥品核準標示外使用"的一個例子，很多減肥診所也愿意開芬-芬，不管是給一般超重還是肥胖的人。到1996年，美國芬-芬處方藥售出1800萬美元，但是1997年，梅約醫(yī)療中心在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表一篇報道（并附上一封FDA給編輯的來信，描述了其余100起病例），公布24名病人在服用芬-芬后患上心臟瓣膜疾病，隨后，制造商把芬-芬全面撤市。

西布曲明

1997年，在芬氟拉明和右芬氟拉明從市場上撤下的同一年，西布曲明由FDA批準上市，以其作為主要成分的減肥藥品曾經(jīng)一度風靡全球，西布曲明是一種5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，與其他單胺類藥物抑制劑相比，西布曲明作為抗抑郁藥物的臨床意義很小，但通過抑制食物攝入和刺激能量消耗來降低體重卻效果明顯。

在國內，昔日的減肥藥“曲美”就含有西布曲明。但是，引爆如此超人氣的減肥藥卻于2010年在FDA的要求下黯然退市，原因是研究發(fā)現(xiàn)它具有引發(fā)嚴重心血管疾病的風險，我國藥監(jiān)部門也與2010年10月宣布停止西布曲明的生產(chǎn)和銷售。在此后，非法添加西布曲明的減肥產(chǎn)品依然層出不窮。服用這些違規(guī)添加的藥物，可能會產(chǎn)生口渴難耐、頭痛、失眠、心跳加速、記憶力下降等不良反應。

奧利司他

奧利司他由羅氏研發(fā)，于1998年7月29日首次獲得歐洲EMA批準，之后于1999年4月23日獲FDA批準，由羅氏在歐洲和美國上市銷售，商品名為Xenical。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑，通過胃腸道脂肪酶活性來限制脂肪酸吸收的有效性脂肪，脂肪的吸收不良帶來的是身體負能量狀態(tài)，進而體重減輕。最常見的不良事件是胃腸道和肝功能的損傷，最典型的副作用——有時候你只想放個屁，卻意外地蹦出一朵油花……！俗稱“漏油”。而且脂溶性維生素的缺乏也與奧利司他的使用有關。

芬特明和托吡酯(Qsymia)

雖然芬氟拉明在1997年因心血管副作用而停止，芬特明與其他減肥藥物一起使用時仍被批準用于治療肥胖癥。2012年FDA批準Qsymia（芬特明-緩釋托吡酯）作為低熱量飲食和體育鍛煉附加措施用于肥胖患者長期體重控制。托吡酯被批準用于治療癲癇和偏頭痛，而不用于控制體重。它在某些臨床試驗中顯示出顯著的減肥作用，但是作用機制不清楚。當托吡酯作為芬特明的輔助用藥，這種聯(lián)合用藥的減重效果要比單獨使用芬特明或托吡酯好得多。Qsymia不得在懷孕期間使用，因為它可能會危害胎兒。數(shù)據(jù)顯示，在懷孕的頭三個月，胎兒暴露于Qsymia的成分之一托吡酯，唇顎裂（唇裂或腭裂）的風險增加。有生殖能力的女性在使用Qsymia治療前和用藥期間每月作懷孕測試，需要采取避孕措施。

利莫那班(rimonabant)

利莫那班(rimonabant)是全球首個1型大麻素受體(CB1)抑制劑類減肥藥，具有很好的減肥效果，并具有胰島素增敏和改善脂代謝紊亂的作用，同時具有一定的輔助戒煙效果。其作為新型減肥藥于2006年在歐盟批準上市。但有研究表面，利莫那班可增加精神方面的嚴重不良反應，即抑郁和焦慮。FDA的資料則表明利莫那班可增加服用者自殺的風險。利莫那班的臨床應用在2009年由于嚴重的不良精神效應而停止。

鹽酸氯卡色林（lorcaserin）

2012年6月27日，F(xiàn)DA正式批準了Arena公司的新減肥藥鹽酸氯卡色林（lorcaserin）上市，成為13年來首款獲準在美國上市的新型減肥處方藥。該藥獲準用于成人體質指數(shù)(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病(如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥)。lorcaserin通過激活腦部5-羥色胺2C受體發(fā)揮作用。

lorcaserin的主要副作用包括5-HT綜合征，尤其是和一些升5-HT藥物和5-HT受體激動劑聯(lián)用時。lorcaserin也可能導致注意力不集中或健忘，在非糖尿病患者中最常見的不良反應有頭痛、頭暈，疲勞，惡心，口干，便秘；在糖尿病患者中最常見不良反應為低血糖，頭痛，背痛，咳嗽和疲勞。

利拉魯肽

2014年12月，F(xiàn)DA批準的減肥藥利拉魯肽用做長期減肥藥在美國上市。其作用機制為利拉魯肽是?；艘雀哐撬貥与?1(GLP-1)受體激動劑，GLP-1是一種食欲和熱量攝取的調節(jié)劑，GLP-1受體存在于涉及食欲調節(jié)的幾個腦區(qū)，利拉魯肽作用于下丘腦攝食中樞，進食后，GLP-1隨血液進入機體多個器官，促進胰島素分泌，延遲餐后胃排空，促進胰島素的β細胞的增長，增加飽腹感，進而起到減肥的作用。該藥對肥胖伴T2DM患者特別適合，是目前唯一注射用的減肥藥物。減肥界流傳的爆款網(wǎng)紅韓國減肥針就是它。

討論與展望

今天，我們回顧了一個多世紀以來人們努力尋找減肥藥的歷程，盡管在過去十年中減肥手術得到了證明，卻不適于多數(shù)的肥胖病人，減肥藥的公眾需求日益變大，人們日益認識到慢性肥胖對個人和公眾的影響，使得這一問題變得具有挑戰(zhàn)性。早在1992年，F(xiàn)DA中減肥藥物的監(jiān)督和審批權限從神經(jīng)藥物部門轉至代謝和內分泌產(chǎn)品部門，現(xiàn)代醫(yī)學在單獨治療膽固醇、葡萄糖這些代謝和內分泌疾病中取得了令人自豪的成就，我們有不止一種藥物、一套治療機制應對這些問題，但肥胖的治療上卻屢屢折戟，盡管我們急需安全有效減肥藥物，但也不能重復彩虹藥丸的錯誤。

寫到這里對于那些寄希望于一種“神藥”可以一勞永逸解決問題的人，不要再對減肥藥抱有太多的期望，新藥的研發(fā)仍然是一條很漫長的道路。惰性與美食永遠是減肥路上的大敵，踢開這兩塊大石頭才會迎來苗條的身材。

[1] Müller T D, Clemmensen C, Finan B, et al. Anti-Obesity Therapy: from Rainbow Pills to Polyagonists[J]

[2] 2014年9月10日，美國FDA批 Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片,主成分為安非他命同系物故不再贅述。

發(fā)布于：北京