免疫抑制劑（ICI）治療為多種腫瘤帶來的非常有希望的治療效果，但是對ICI的原發(fā)和繼發(fā)性耐藥仍然是我們正在面臨的主要問題。

腫瘤微環(huán)境（TME）和宿主生理過程的代謝改變是腫瘤發(fā)生時的一個重要標志，這不但能夠為腫瘤創(chuàng)造生存條件，同時還會促進免疫抑制環(huán)境的形成，是ICI耐藥性產生的重要原因。

ICI耐藥的產生涉及多種代謝通路，通路的的異常改變能夠通過改變腫瘤部位免疫細胞的狀態(tài)和功能而使ICI治療效果變差。

腺苷通路

腺苷是外周組織免疫反應的主要抗炎調節(jié)劑，它2核外核苷酸酶CD39+和CD73+催化ATP產生。在發(fā)生腫瘤的情況下，胞外腺苷濃度可升高100多倍，并不斷積聚，會抑制多種免疫細胞的功能而導致腫瘤免疫降低。

腺苷受體（AR）包含4種（A1R、A2AR、A2BR、A3R），被激活后會：

誘導單核細胞分化為巨噬細胞，促進巨噬細胞產生IL-12和TNFα導致免疫耐受。

影響嗜中性粒細胞的活性，減少其粘附、遷移、脫顆粒作用，最終導致Fc受體介導的吞噬作用被抑制，并減少超氧化物的生成。

已有研究證明CD73+腫瘤細胞對于抗PD-1阻斷劑具有治療抗性，因此同時阻斷CD73和PD-1能夠增強瘤內CD8+T細胞的浸潤和腫瘤治療效果。

Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 

同時，靶向CD39和CD73以及抗AR藥物在臨床前模型中已被證明有效。并且針對該途徑的新型抗體和小分子藥物正在進行聯(lián)合ICI治療的臨床前研究。【36,37】

Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

血管生成

脈管系統(tǒng)由血管和淋巴管組成，其中充斥著大量的免疫細胞和間質細胞（如癌癥成纖維細胞CAF），異常的脈管系統(tǒng)有利于形成低pH和高度缺氧環(huán)境，對多種免疫細胞產生影響：

抑制DC成熟。

抑制CD8+T細胞增殖、遷移和免疫功能，并導致其發(fā)生耗竭。

促進TAM由抗癌M1表型向免疫抑制M2表型極化。

誘導髓源性抑制細胞（MDSC）的生長和免疫抑制活性。

因此使用抗血管生成藥物能夠減輕免疫抑制，增加CD8+T細胞的浸潤來增強ICI藥物效果。VEGF聯(lián)合抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-1療法已在多類腫瘤中進行了試驗。

Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 

色氨酸分解代謝通路

色氨酸-犬尿氨酸-芳基烴受體（Trp-Kyn-AhR）通路參與生理性免疫抑制的形成，該通路包括三種酶，分別是IDO1、TDO、IDO2，其中IDO1對免疫治療耐藥的形成起主要作用。

IDO1的生理作用是誘導獲得性免疫耐受，它能夠促進色氨酸的消耗以及犬尿氨酸積累，對免疫細胞產生影響：

促進Treg活化

抑制T細胞活化

誘導T細胞無能狀態(tài)

黑色素瘤患者前哨淋巴結中IOD1高表達降低了抗CTLA1-4和抗PD1/PDL1治療效果，并且導致腫瘤部位淋巴細胞浸潤程度降低以及預后較差，在多種腫瘤中均觀察到了相同的現(xiàn)象。

Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 

無論是敲除IDO基因或者使用IDO抑制劑，與ICI聯(lián)用均能使腫瘤小鼠存活時間延長。

PI3K/AKT/mTOR通路

該通路參與細胞生長、存活、代謝、運動，是生理活動的重要通路。除正常功能外，約30%的癌癥中發(fā)現(xiàn)了該通路功能失調，通過多種機制介導腫瘤發(fā)生、進展、耐藥。

PTEN是PI3K/AKT通路的主要負調控因子，其突變導致免疫抑制細胞因子表達水平升高、CD8+T細胞浸潤程度降低、毒性降低。并且PTEN突變型三陰性乳腺癌（TNBC）和CRC中觀察到了高水平的PD-L1。

參與調節(jié)MDSC分化。

PI3Kδ高表達與FOXP3+Treg細胞數(shù)量增加相關。

使效應CD8+T細胞轉化為記憶T細胞，并調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的免疫刺激和免疫抑制開關。

該通路已常威多種腫瘤的的治療靶點，相關藥物如PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K-mTOR雙重抑制劑已被批準用于治療不同腫瘤。 PI3K/AKT/mTOR抑制劑與ICI藥物聯(lián)用的多項臨床試驗正在進行中。

Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

小結

代謝途徑對ICI原發(fā)和獲得性耐藥至關重要，從根本上了解耐藥的產生原因可能發(fā)現(xiàn)用于預測ICI療效的標志物，并同時可以為“冷”腫瘤和耐藥患者提供治療幫助以提高ICI治療效果。

參考資料

Allard B et al. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs. Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 

Giannone G et al. Immuno-Metabolism and Microenvironment in Cancer: Key Players for Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

Khan KA et al. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 

Chevolet I et al. Peritumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression in melanoma: an early marker of resistance to immune control? Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 

來源：閑談 Immunology 2023-01-05

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