2月17日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告。全文如下。

為指導(dǎo)新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的科學(xué)研發(fā)和評價，提供可供參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，藥審中心制定了《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

附件：新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

國家藥監(jiān)局藥審中心

2022年2月8日

《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

一、概述

（一）目的和適用范圍

2019 年底以來的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情波及全球，目前，有效的治療和預(yù)防手段有限,新藥的研發(fā)也成為臨床急需。目前已有眾多防治藥物進入臨床試驗階段。而新型冠狀病毒肺炎是新出現(xiàn)的病種，與以往病毒性感染既有相似之處，又有不同之處，臨床表現(xiàn)、疾病過程、對治療的反應(yīng)，以及疾病預(yù)后均有其特點。因而，藥物臨床試驗如何結(jié)合疾病特點和臨床實踐進行針對性的設(shè)計，以期在有限的臨床資源中，高效地獲得科學(xué)、規(guī)范、可比的試驗結(jié)果，成為重要的問題。

為促進新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物研發(fā)，規(guī)范臨床試驗設(shè)計，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于抗病毒治療及預(yù)防新型冠狀病毒肺炎的化學(xué)藥物和治療用生物制品（非特異性免疫球蛋白除外）等。

本指導(dǎo)原則對臨床試驗方案的設(shè)計及需要重點關(guān)注的問題進行了討論，旨在為新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的臨床試驗設(shè)計、實施和評價提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)和參考。由于此類藥物的臨床實踐和臨床試驗仍處于探索和發(fā)展階段， 本指導(dǎo)原則也會隨著這些研究的進展而不斷修訂和完善，現(xiàn)階段僅為基于目前認(rèn)識及疫情控制需要下的考慮。申請人和研究者創(chuàng)新性的設(shè)計也可與審評機構(gòu)進行溝通交流。

本指導(dǎo)原則的使用應(yīng)遵守我國的相關(guān)法律、法規(guī)和規(guī)章， 并與其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相互參考使用。本指導(dǎo)原則適用 于注冊用臨床試驗。

（二）疾病特征

新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑在 60-140nm。具有較強的傳染性，人群普遍易感，主要引起急性呼吸道感染性疾病，最常見的癥狀為發(fā)熱和咳嗽，嚴(yán)重者可引起呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭。其主要傳播途徑為呼吸道飛沫和密切接觸傳播，也存在接觸病毒污染的物品和經(jīng)氣溶膠傳播的可能。傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者和無癥狀感染者。此外，目前全球已報道有多種新型冠狀病毒變異株的出現(xiàn)，給治療和預(yù)防帶來了更多困難和挑戰(zhàn)。

基于目前流行病學(xué)調(diào)查，潛伏期一般 1-14 天，多為 3-7 天。以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，部分患者以嗅覺、味覺減退或喪失等為首發(fā)癥狀，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。部分重型、危重型患者病程中可為中低熱、甚至無明顯發(fā)熱。多數(shù)患者預(yù)后良好， 少數(shù)患者病情危重，多見于老年人、有慢性基礎(chǔ)疾病者、晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性、肥胖人群。

新型冠狀病毒感染包含新型冠狀病毒肺炎及無癥狀感染（沒有臨床癥狀，但病毒學(xué)核酸檢測結(jié)果陽性）。新型冠狀病毒肺炎的臨床分型分為：輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。重型：符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，呼氣頻率≥30 次/分；②靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93?；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg；④臨床癥狀進行性加重，肺部影像學(xué)顯示 24-48 小時內(nèi)病灶明顯進展>50 。危重型：符合下列任何一條：①出現(xiàn)呼吸衰竭， 且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護治療。

目前臨床上主要為一般支持對癥治療、抗病毒治療、免疫治療等。對于重型和危重型病例，在上述治療的基礎(chǔ)上， 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持。

二、臨床藥理學(xué)研究

臨床藥理學(xué)研究的目標(biāo)是為未來研究推薦劑量探索范圍，包括早期安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究等。進入臨床藥理學(xué)研究前，應(yīng)進行非臨床一般藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和安全性研究，獲得的研究數(shù)據(jù)經(jīng)評估能夠支持進入臨床研究。

已獲批用于其他病毒感染的藥物可結(jié)合該藥對其他病 毒的臨床前藥代藥效結(jié)果，結(jié)合對新冠病毒的臨床前藥理學(xué)、藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)和在人體中的藥代數(shù)據(jù)，估算其對新冠病毒 的適用劑量。

新化合物的早期臨床藥理學(xué)試驗一般以健康志愿者為對象，應(yīng)首先進行人體安全性、耐受性和藥代動力學(xué)研究。為盡早在人體內(nèi)獲得藥效驗證抗病毒機制數(shù)據(jù)，多劑量給藥試驗也可以在新型冠狀病毒感染患者中進行，收集藥效學(xué)數(shù)據(jù)。

為了對抗新型冠狀病毒的變異，可考慮開發(fā)聯(lián)合應(yīng)用的抗病毒藥物，例如針對病毒不同作用靶點（或結(jié)合位點）的多重抗體組合、不同作用機制的抗病毒藥物聯(lián)合等。原則上應(yīng)在分別對單個成分治療進行概念驗證后再進行聯(lián)合治療的探索，并對聯(lián)合用藥方案間進行藥物相互作用的分析，對于特殊品種的特殊情況，鼓勵申請人與審評機構(gòu)進行溝通交流。

考慮到老年人、兒童、肝腎功能損害人群和免疫受損人 群對病毒感染的反應(yīng)可能不同于健康成人，將藥代藥效結(jié)果外推至這些特殊人群時應(yīng)慎重，必要時可開展特殊人群的臨 床藥理學(xué)研究；或者在大樣本臨床試驗中進行稀疏藥代采樣，通過群體藥代藥效模型分析人群特征、伴隨治療等協(xié)變量對藥物暴露和治療結(jié)局的影響，確定是否需要調(diào)整劑量。

三、探索性臨床試驗

探索性臨床試驗階段的主要目的是初步收集新藥有效性和安全性數(shù)據(jù)，為選擇 III 期臨床試驗的研究人群、給藥方案（劑量和周期），以及確定終點指標(biāo)提供支持。

根據(jù)新藥目標(biāo)人群定位，選擇合適的患者。目前還不清楚什么暴露參數(shù)或藥效學(xué)應(yīng)答參數(shù)能夠更好地預(yù)測抗新冠病毒感染的療效結(jié)果?？梢詫⒉《緦W(xué)指標(biāo)作為主要終點，臨床轉(zhuǎn)歸、影像學(xué)變化等為次要終點，這些結(jié)果可為確證性試驗給藥方案的選擇提供依據(jù)。同時，在臨床劑量-效應(yīng)研究中可以獲得暴露-效應(yīng)研究數(shù)據(jù)，為不同劑量、劑量方案或劑型的選擇提供支持。

鑒于病毒感染后的動力學(xué)特征，應(yīng)考慮盡早給藥，并對給藥療程進行探索，藥效學(xué)指標(biāo)可包括：由呼吸道采集的病毒載量、氧合指標(biāo)、胸部 CT、血和呼吸道樣本中的免疫學(xué)指標(biāo)等，可將臨床結(jié)局作為探索性指標(biāo)。試驗中監(jiān)測藥效指標(biāo)隨藥物暴露的變化，結(jié)合新冠病毒感染患者的一般臨床進展特征，確定上述指標(biāo)的測量時間和次數(shù)。

為合理利用臨床試驗資源、提高研發(fā)效率，探索性研究可靈活設(shè)計，具體應(yīng)與審評機構(gòu)溝通。

四、確證性臨床試驗

（一）新型冠狀病毒肺炎治療性研究

1. 研究目的

針對輕型和/或普通型患者，主要評價新藥用于治療輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎，降低重型/危重型和死亡發(fā)生率、促進臨床恢復(fù)的有效性和安全性。

針對重型和/或危重型患者，主要評價新藥用于重型及危重型新冠肺炎，降低死亡和急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器衰竭等發(fā)生的有效性和安全性。

2. 總體設(shè)計

在無法獲得陽性對照藥物的情況下，建議采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、以公認(rèn)的背景治療為基礎(chǔ)的優(yōu)效性比較加載設(shè)計。

隨著隨機對照試驗等其他信息的出現(xiàn)，預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)治療可 能會發(fā)生變化。如出現(xiàn)確證有效的藥物上市可作為標(biāo)準(zhǔn)治療， 且擬開發(fā)試驗藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療作用機制相似（如標(biāo)準(zhǔn)治療與試驗藥物均為直接抗病毒藥物），可以考慮陽性對照的優(yōu)效 或非劣效設(shè)計。

疾病大流行期間，結(jié)合疫情實際情況，可以采用靈活的試驗設(shè)計，例如劑量比較研究、主方案（master protocols） 設(shè)計、適應(yīng)性設(shè)計等，應(yīng)在早期與審評機構(gòu)進行充分溝通。

建議設(shè)立獨立數(shù)據(jù)安全委員會（iDMC）或數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會（DSMB）。對定期安全性數(shù)據(jù)和關(guān)鍵療效終點情況進行評估，以及是否繼續(xù)試驗、修改方案或終止試驗。

隨著對疾病認(rèn)識的加深或其他相關(guān)信息的出現(xiàn)（如標(biāo)準(zhǔn)治療的改變），可能導(dǎo)致方案進行修訂，鼓勵申辦方與審評機構(gòu)及時討論。

由于疫情流行的特點，一些新藥采取境外臨床試驗或國際多中心臨床試驗的方式開展Ⅲ期臨床研究，應(yīng)關(guān)注不同國家和地區(qū)臨床試驗的差異對試驗設(shè)計的影響，例如受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、背景治療、有效性指標(biāo)等。應(yīng)關(guān)注種族差異的問題， 并注意臨床試驗質(zhì)量管理措施的制定和實施。該類試驗的設(shè)計應(yīng)與審評機構(gòu)達成共識。

3. 試驗人群

試驗人群的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照國內(nèi)外最新臨床治療指南或共識確定。試驗人群選擇確診為新型冠狀病毒感染且有臨床癥狀，臨床分型為輕型和/或普通型、重型和/或危重型的患者。除輕型患者外，其余患者影像學(xué)均有肺炎表現(xiàn)。

新型冠狀病毒肺炎全人群易感，但不同人群對不同作用 機制的藥物可能的治療反應(yīng)會有所不同，因而輕型及普通型 患者中獲取的安全有效性特征不能簡單外推到重型及危重 型患者。確證性臨床試驗可以同時考慮在輕型/普通型患者 和重型/危重型患者中開展，以驗證試驗藥物對不同嚴(yán)重程 度疾病的安全有效性。對于新型冠狀病毒感染，基本是自限 性病程，建議不宜在較晚的時間點開始觀察藥物的治療作用。對于發(fā)病時間較長或病情較危重（主要病理生理為全身炎癥反應(yīng)引起的臟器損傷）的患者，研究者需慎重評估抗病毒藥物給藥的時機及獲益預(yù)期，并制定相應(yīng)的入排標(biāo)準(zhǔn)。

建議適當(dāng)納入具有并發(fā)癥高風(fēng)險的人群。例如老年人；伴有心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、慢性腎臟病等基礎(chǔ)疾病的人群；免疫功能低下者（如 HIV 感染患者、器官移植受者或接受腫瘤化療的患者）。

試驗人群隨機入組，臨床試驗中應(yīng)對試驗人群按照性別、年齡、發(fā)病窗口期、合并疾病情況、地域等因素進行規(guī)定或 分層登記/隨機。應(yīng)規(guī)定明確的受試者入選排除標(biāo)準(zhǔn)。

鼓勵申辦方在臨床開發(fā)過程中早期與審評機構(gòu)討論兒 童藥物研發(fā)，包括成人療效數(shù)據(jù)外推的可能性、支持劑量選 擇的合適的兒童受試者藥代研究、兒童安全性評估推薦樣本 量。獲得肝腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，并確定 適當(dāng)?shù)慕o藥方案的情況下，這些患者可以參加Ⅲ期臨床試驗。4.給藥方案及研究周期方案中列明試驗藥物和對照藥物信息，試驗藥物給藥劑量與給藥方法根據(jù)疾病特征及藥代、藥效等前期研究數(shù)據(jù)決定。

試驗組為基礎(chǔ)治療加載試驗藥物，對照組為基礎(chǔ)治療加載安慰劑，如采用陽性對照設(shè)計，對照組為基礎(chǔ)治療加載陽性對照藥，研究者可根據(jù)規(guī)范診療方案決定具體的基礎(chǔ)治療及持續(xù)時間。根據(jù)研究人群和治療目標(biāo)，背景治療可以為當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實踐中的標(biāo)準(zhǔn)治療或個體最優(yōu)的綜合治療，在多中心研究中申辦方需注意到各地背景治療方案可能存在差異，應(yīng)提前調(diào)研，盡量保證這種差異不對研究藥物評價造成影響， 或基于不同背景治療進行分層分析。注意藥物相互作用，不建議同時使用同機制抗病毒藥物。對合并用藥和既往用藥進行登記。對于重型和/或危重型研究，允許挽救治療，并應(yīng)在方案中進行明確定義。

可以針對不同類型患者考慮不同的給藥途徑，如口服、靜脈、吸入等。但應(yīng)注意同一藥物給藥途徑不同，可能會出現(xiàn)不同的劑量、安全性和療效問題。對于吸入制劑，應(yīng)在已患有肺部疾病的患者中評價經(jīng)吸入途徑釋放的藥物的安全性，并進行適當(dāng)?shù)陌踩胧┖捅O(jiān)查，因為肺部疾病個體患者患重癥和吸入性藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險可能更高。

伴隨使用癥狀緩解藥物（如非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥）可能增加終點評價的難度，如果使用，需在方案中明確規(guī)定，給藥需標(biāo)準(zhǔn)化，且應(yīng)進行用藥的監(jiān)測，以使合并用藥所引起的偏倚最小化。

建議制定明確的延長治療的標(biāo)準(zhǔn)，對于已完成原定療程但病情仍存在病毒持續(xù)復(fù)制證據(jù)的，或研究者預(yù)計延長治療可使受試者臨床獲益等情況，可酌情考慮延長治療。

5. 有效性終點

目前新型冠狀病毒肺炎治療藥物臨床研究尚無公認(rèn)的主要終點，申辦方在研發(fā)過程中可與審評機構(gòu)密切溝通。藥物研發(fā)應(yīng)能評價試驗藥物相對于安慰劑或陽性對照藥物對疾病臨床意義的影響。

（1） 輕型和/或普通型受試者研究

在輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時間點（例如，至少 28 天）發(fā)展為重型/危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點。在重型/危重型轉(zhuǎn)化率整體較低的情況下選擇該主要終點，可能很難在臨床試驗中有足夠的檢驗效能進行統(tǒng)計比較。故可在歷史數(shù)據(jù)顯示高轉(zhuǎn)化率的地區(qū)或者在存在疾病進展高危因素的特定人群中開展研究。

此外，以此為主要終點，需注意在選定時間點之前脫落率的影響。特別是在預(yù)期脫落率與轉(zhuǎn)化率相近甚至高于轉(zhuǎn)化率時，所得的結(jié)果缺乏穩(wěn)健性，無法得出可信的結(jié)論。

由于不同地區(qū)醫(yī)療措施等不同，也可以選擇在適當(dāng)時間點（例如，至少 28 天）住院或死亡患者的比例為主要終點。在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間。方案中應(yīng)事先明確臨床恢復(fù)的定義，一般參考當(dāng)前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學(xué)、病原學(xué)的聯(lián)合評價，其中癥狀、影像學(xué)改善的評價應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，并有確定依據(jù)。

需要設(shè)定多個次要終點以支持療效。病毒學(xué)終點是重要的次要終點，包括病毒轉(zhuǎn)陰的持續(xù)時間、耐藥性檢測、是否反彈等。其他次要療效終點建議包括：恢復(fù)正?；顒拥臅r間；體溫；臨床各個癥狀消退的時間；住院率和住院時間；ICU 住院率和住院時間；對補充供氧或輔助通氣的要求；全因死亡率；病毒導(dǎo)致的肺部損傷；并發(fā)癥情況；病毒抗體產(chǎn)生等。申辦方可與審評機構(gòu)就療效終點的選擇進行溝通。

（2） 重型和/或危重型受試者研究

對于重型和/或危重型新冠肺炎的臨床研究，主要終點首選適當(dāng)時間點（如 4-8 周）的全因死亡率。文獻顯示，重型及危重型新冠肺炎病死率相對較高，特別是疫區(qū)患者，臨床實踐中臨床醫(yī)師尤為關(guān)注該部分患者最終臨床結(jié)局。但全因死亡率在實際操作層面存在一定困難，往往只能在危重人群中使用。如果不選擇死亡率作為主要療效終點的話，也應(yīng)將其列為關(guān)鍵的次要療效終點。

至臨床改善/恢復(fù)時間或在預(yù)先指定時間點臨床改善/ 恢復(fù)情況等作為終點評估該類藥物的臨床獲益也被認(rèn)為是可以接受的。臨床改善/恢復(fù)需在方案中事先定義且改善程度應(yīng)有明確臨床意義，其評估工具應(yīng)經(jīng)過驗證，推薦使用臨床狀態(tài)順序等級量表。也可在方案中自行定義，但應(yīng)與審評機構(gòu)事先進行溝通。評估工具需包括能夠反映呼吸氧合的指標(biāo)（如脫離氧療并持續(xù)維持 24 小時或室內(nèi)未吸氧的條件下能夠達到 SpO2≥93并持續(xù)維持 24 小時等）和/或臨床轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)等。指標(biāo)應(yīng)客觀，不建議單獨使用主觀程度高的指標(biāo)（如出院）進行評估。

若選擇在預(yù)先指定時間點臨床改善/恢復(fù)情況作為主要 療效終點，評估時間點的確定應(yīng)有充分依據(jù)，應(yīng)充分考慮藥 物代謝特征、入選患者的病情嚴(yán)重程度及病程等因素的影響， 評估時間點過長或過短均可能導(dǎo)致試驗結(jié)果不能反映藥物 實際安全有效性特征。鼓勵在臨床研發(fā)早期就主要療效終點與審評機構(gòu)進行充分溝通。次要終點建議考慮以下指標(biāo)：治療至臨床應(yīng)答的時間（基于體溫、癥狀、氧飽和度、呼吸狀態(tài)、心率和住院狀態(tài)等指標(biāo)）；機械通氣發(fā)生率；機械通氣持續(xù)時間；治療至脫離氧療的時間；入住重癥監(jiān)護病房（ICU）的發(fā)生率；入住 ICU 的持續(xù)時間；全因死亡率；胸部影像學(xué)改變；對于休克受試者，休克糾正時間；基于 RT-PCR 結(jié)果判定病毒轉(zhuǎn)陰時間；并發(fā)癥的發(fā)生率；不良事件/嚴(yán)重不良事件累積發(fā)生率；藥物相關(guān)安全性風(fēng)險發(fā)生情況等安全性指標(biāo)（如肝功能變化、腎功能變化、血細胞計數(shù)變化等）。對于選擇全因死亡率作為主要終點的研究，應(yīng)在次要終點中納入臨床評分順序等級量表。若主要終點選擇其他指標(biāo)， 全因死亡率應(yīng)作為關(guān)鍵次要終點。

6. 評估及隨訪時間

隨訪時間應(yīng)足夠長，如 4-8 周，以可靠的評估安全性和有效性。足夠長的隨訪時間可獲得最重要的臨床結(jié)局（如死亡率）。同時，能夠在初始緩解后監(jiān)測癥狀復(fù)發(fā)、晚發(fā)不良事件、或耐藥病毒和病毒反彈的出現(xiàn)。

臨床評估包括一系列指標(biāo)如體溫、咳嗽、呼吸頻率、氧飽和度等，病毒學(xué)方面應(yīng)定期進行 RT-PCR 監(jiān)測，另外，建議進行肺部影像學(xué)檢查，明確肺部病變轉(zhuǎn)歸。監(jiān)測時間點應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、疾病特征、監(jiān)測項目等確定。

7. 安全性指標(biāo)及風(fēng)險控制

除常規(guī)安全性監(jiān)測指標(biāo)外，需針對藥物特點制定相應(yīng)觀察項目。治療用生物制品需要檢測免疫原性。安全性評估（如生命體征、實驗室檢查、心電圖等）應(yīng)按照與疾病嚴(yán)重程度和試驗藥物已知的潛在風(fēng)險相匹配的時間表進行。

申辦方應(yīng)關(guān)注可能增加毒性風(fēng)險的藥物-藥物相互作用的可能性，并提出控制策略。

應(yīng)制定風(fēng)險控制措施，包括已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險、未知風(fēng)險以及系統(tǒng)性風(fēng)險制定相應(yīng)措施，特別是當(dāng)藥物應(yīng)急臨床試驗研發(fā)時，可能存在很多未知風(fēng)險，包括藥物相互作用等。應(yīng)考慮全面的處置措施。申請人應(yīng)按照相關(guān)要求在上市后進行持續(xù)安全性監(jiān)測， 補充安全性信息。

8. 統(tǒng)計學(xué)考量

應(yīng)在估算樣本量時闡述有效性研究假設(shè)，提供樣本量估算參數(shù)及其依據(jù)，以確保估算的樣本量在評價有效性時能夠提供足夠的檢驗效能。如有必要，在估算樣本量時也可以考慮相關(guān)的安全性研究假設(shè)。

應(yīng)在研究方案中預(yù)先規(guī)定主要療效分析，在所有接受隨機分組且接受治療的目標(biāo)人群中基于意向性治療原則進行主要療效分析。

為了提高治療效果估計和推斷的精確度，應(yīng)考慮在主要療效分析中調(diào)整預(yù)先指定的預(yù)后基線協(xié)變量（例如，年齡、基線嚴(yán)重程度、并發(fā)癥），并提出評估率差的精確方法。如果含有不同基線嚴(yán)重程度的患者，應(yīng)按基線嚴(yán)重程度進行亞組分析或交互作用分析，以評估不同的治療效果。

研究過程中應(yīng)盡量減少數(shù)據(jù)缺失。應(yīng)在研究方案中對“停止使用研究藥物”和“退出研究評估”進行區(qū)分，鼓勵把停止治療的受試者繼續(xù)保留在研究中，并繼續(xù)隨訪觀察關(guān)鍵結(jié)果。

對于主要療效分析，死亡不應(yīng)被視為數(shù)據(jù)缺失或刪失， 應(yīng)作為一個非常不利的可能結(jié)局納入終點。無論全因死亡率是否作為主要療效終點，都必須作為重要的療效終點進行分析。

如果計劃開展期中分析，則應(yīng)在臨床試驗方案中闡述期中分析的時點（包括日歷時點或信息時點）、決策策略和總 I 類錯誤率控制方法等。

如果采用主方案設(shè)計或適應(yīng)性設(shè)計等新穎復(fù)雜設(shè)計，申請人應(yīng)主動與審評機構(gòu)就統(tǒng)計學(xué)相關(guān)內(nèi)容進行溝通交流，如隨機化方案、設(shè)計元素調(diào)整的原因及方法、總 I 類錯誤率的控制以及試驗完整性的保護措施等。

（二）新型冠狀病毒肺炎預(yù)防性研究

 1. 研究目的

評價試驗藥物阻斷新型冠狀病毒傳播的有效性和安全性。

2. 總體設(shè)計

隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究，優(yōu)效性試驗設(shè)計。以目前的標(biāo)準(zhǔn)隔離觀察措施為基礎(chǔ)。

樣本量建議綜合考慮流行病學(xué)情況，包括疾病發(fā)生和流行情況，應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)原則和安全性評價的要求。

3. 試驗人群

暴露后預(yù)防試驗：新冠肺炎確診患者和/或無癥狀感染者的密切接觸者（密切接觸者的定義可參考最新版《新型冠狀病毒肺炎防控方案》等權(quán)威疫情防控文件）。暴露前預(yù)防試驗：無癥狀的新型冠狀病毒暴露高風(fēng)險人群（例如醫(yī)護人員）。

感染新型冠狀病毒患者的確診標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照國內(nèi)外最新臨床治療指南或共識確定。

應(yīng)規(guī)定明確的受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。對于預(yù)防性研究， 由于用藥涉及的人群范圍可能較廣，其入選標(biāo)準(zhǔn)不宜過嚴(yán)， 排除標(biāo)準(zhǔn)不宜過多，否則可能會影響臨床試驗的代表性和適用性。建議包括具有高風(fēng)險并發(fā)癥的人群，具體參見治療性研究試驗人群中具有高風(fēng)險并發(fā)癥的人群范圍。

應(yīng)對試驗人群按照性別、年齡、合并疾病情況、地域等因素進行分層。

4. 給藥方案及研究周期

試驗組為試驗藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)隔離觀察措施，對照組為安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)隔離觀察措施。

試驗藥物給藥周期、給藥劑量應(yīng)根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)（藥代動力學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)），并參考必要的治療用藥情況確定。

5.有效性終點

主要終點：觀測期內(nèi)確診新型冠狀病毒肺炎或新型冠狀病毒感染的發(fā)病率。

整個臨床試驗期間和各個試驗中心應(yīng)統(tǒng)一檢查和確診方法。應(yīng)事先明確觀測期，其確定需結(jié)合新藥半衰期等影響因素綜合考量。有效性是指受試人群在使用藥物預(yù)防后，相對于未使用藥物預(yù)防的受試人群所減少疾病發(fā)病的程度，即發(fā)病率下降的百分率。同時發(fā)病率下降的百分率應(yīng)具有預(yù)防學(xué)意義。

次要終點建議探索受試人群確診后：

重型、危重型患者的比例；無癥狀感染者的比例；

新冠病毒感染的比例； 

機械通氣發(fā)生率；

機械通氣持續(xù)時間；

至脫離氧療的時間；

入住重癥監(jiān)護病房（ICU）的發(fā)生率； 

入住 ICU 的持續(xù)時間；

病毒感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率；

病毒導(dǎo)致的肺部損傷；

全因死亡率； 基于 RT-PCR、病毒培養(yǎng)法判定的病毒轉(zhuǎn)陰時間及各時間點的病毒載量等。

建議在基線和之后的時間點進行SARS-CoV-2 抗體檢測， 以便取得血清學(xué)證據(jù)，進一步確定無癥狀感染者，或發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)檢測漏診的感染病例。

分析接受藥物預(yù)防的患者的疾病程度是否輕于未接受 藥物預(yù)防的患者也具有一定價值。但需注意的是，由于使用 試驗藥物的新發(fā)病例數(shù)可能相對較低，該結(jié)果可能難以評估

6.隨訪時間

為評估試驗藥物的有效性，根據(jù)新型冠狀病毒感染的潛伏期特點，隨訪時間一般不少于一個平均潛伏期（如 14 天）。

為評估試驗藥物的安全性，應(yīng)隨訪足夠長的時間，觀察不良事件的情況，包括不良事件的類型、不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和時間以及嚴(yán)重不良事件等。

7.安全性指標(biāo)及風(fēng)險控制

由于藥物用于預(yù)防的特點在于其用藥人群涉及面廣（包括兒童、老年人）、人數(shù)眾多，因此，應(yīng)首先確保其用于人體的安全性。

應(yīng)隨訪足夠長的時間，觀察不良事件的情況，包括不良事件的類型、不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和時間以及嚴(yán)重不良事件等。

除常規(guī)安全性監(jiān)測指標(biāo)外，需針對藥物特點制定相應(yīng)觀察項目。同時針對品種的已確定風(fēng)險、潛在風(fēng)險等制定相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。

建議設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，確保受試者安全和試驗的完整性。

在倫理學(xué)方面，應(yīng)更注意對受試者權(quán)益的維護。

相關(guān)知識

【最新指南】新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第五版）！
抗擊新型冠狀病毒疫情技術(shù)指導(dǎo)之二
新型冠狀病毒感染的肺炎防治營養(yǎng)膳食指導(dǎo)
新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）
全球首個！陳薇院士團隊研發(fā)的新冠病毒疫苗進入二期臨床試驗
《抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識》重磅發(fā)布丨來瑞特韋獲共識「1A」推薦
重磅！孕產(chǎn)婦合并新冠病毒感染診治指南首次發(fā)布！
關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎疫情緊急心理危機干預(yù)指導(dǎo)原則的通知
新型冠狀病毒感染的肺炎防控知識要點
第一版新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南發(fā)布?對六類特定人群提出接種建議

網(wǎng)址: 剛剛！《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布 http://www.gysdgmq.cn/newsview832191.html