北京時間 2 月 21 日凌晨 3 點，Science 上線一篇來自中國團隊的最新研究 Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease。

這項研究來自國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊，通過 5 年的臨床和基礎研究，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點 FAM171A2，并找到了具有潛在治療作用的小分子化合物，或將為帕金森病病因治療提供新的方案。

論文截圖

無法治愈的疾病，我國患者將達 500 萬

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數(shù)預計將從 2015 年的 700 萬左右增至 2040 年的 1300萬。

據(jù)《中國帕金森病治療指南（第四版）》，我國 65 歲以上人群患病率為 1.7%，未來我國帕金森病患病人數(shù)將從 2005 年的 199 萬人上升到 2030 年的 500 萬人，幾乎占到全球帕金森病患病人數(shù)的一半。

在帕金森的病理過程中，α-突觸核蛋白扮演著重要的角色。

這是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達的可溶性蛋白質，通常以單體形式存在，但在病理條件下，正常的 α-突觸核蛋白單體會發(fā)生錯誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導致其死亡。

同時，這些病理性 α-突觸核蛋白還會像「種子」一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導更多腦區(qū) α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。

當致病蛋白傳播到中腦黑質區(qū)域時，可導致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀；當傳播到大腦皮層時，會出現(xiàn)記憶力下降等認知障礙癥狀。

帕金森病病程進展機制（圖源：復旦華山醫(yī)院）

然而，帕金森至今仍然是一種無法治愈的疾病。

據(jù)《中國帕金森病治療指南（第四版）》，目前用于帕金森治療的藥物主要分為 6 大類：

復方左旋多巴

多巴胺受體激動劑

單胺氧化酶 B 型抑制劑（MAO-BI）

兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑（COMTI）

抗膽堿能藥

金剛烷胺

這些藥物的治療思路圍繞著直接補充多巴胺、減少多巴胺的代謝、增加多巴胺利用效率，來緩解因為多巴胺能神經(jīng)元死亡導致的患者肢體癥狀。

到了疾病中晚期，藥物緩解效果不明顯的患者，還可以通過手術植入腦起搏器來實現(xiàn)神經(jīng)調控，以減輕震顫、僵直等癥狀。

不過，無論是哪種方案，對于帕金森病來說都只能治標。

「帕金森患者往往在出現(xiàn)臨床癥狀、正式被確診之前，腦部神經(jīng)元中就已經(jīng)開始出現(xiàn)病理性 α-突觸核蛋白的聚集與播散了。」復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內科郁金泰教授這樣說。

全球首次發(fā)現(xiàn)！這種蛋白或成治療關鍵

那么，這項最新上線 Science 正刊的研究講了什么？

讓我們再次回到 α-突觸核蛋白，這是最早發(fā)現(xiàn)的與帕金森病存在關聯(lián)的基因之一，也是揭示帕金森病發(fā)病機理的最有希望的靶點之一。

此前的一些研究揭示，病理性 α-突觸核蛋白通過不同受體的內吞作用被內化，但神經(jīng)元上的特異性受體仍未完全確定。

此前，郁金泰團隊從大規(guī)模人群的全基因組關聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM171A2 是帕金森病風險基因——這是一種神經(jīng)元細胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過。

同時，研究團隊在帕金森病患者大腦中也發(fā)現(xiàn) FAM171A2 蛋白含量增高，且 FAM171A2 含量越高的患者，其腦內病理性 α-突觸核蛋白含量也越高。

是否可以假設 FAM171A2 參與了病理性 α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的擴散？

基于這樣的猜想，團隊通過一系列體內外實驗細心求證，結果有了重大發(fā)現(xiàn)：

在神經(jīng)元細胞膜上，F(xiàn)AM171A2 像「智能識別門」一樣，可選擇性地結合病理性 α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經(jīng)元中，誘導神經(jīng)元內單體形式的 α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。

而進一步的小鼠實驗也證實，敲除神經(jīng)元上的 FAM171A2 后，可有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展。

FAM171A2 結合病理性 α-突觸核蛋白示意圖（復旦華山醫(yī)院視頻截圖）

找到了疾病進展的關鍵點，是否能阻斷它？

基于上面種種發(fā)現(xiàn)，研究團隊利用人工智能的蛋白結構預測和虛擬篩選技術，從 7000 余種小分子化合物中成功找到了一種小分子 bemcentinib，可有效抑制 FAM171A2 蛋白和病理性 α-突觸核蛋白結合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取。

帕金森病病程干預手段（圖源：復旦華山醫(yī)院）

「這是一個至關重要且具有重大意義的科學問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉化意義的研究?！?/strong>Science 雜志審稿人這樣評價道。

目前，郁金泰團隊已申請了基于干預 FAM171A2 治療帕金森病的國際專利，并計劃在接下來的幾年內，全面系統(tǒng)地開展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作。

「我們需要做的還有很多?！贡敬窝芯康谝蛔髡?、復旦大學附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏說，如何解析 FAM171A2 的蛋白結構也將是接下來要面對的一個難題。

「如果可以確定一個更精準的結構，我們可以通過更龐大的藥物數(shù)據(jù)庫篩選，也有希望找到更高效的藥物。」

圖源：復旦華山醫(yī)院

郁金泰教授介紹，從藥物研發(fā)周期來看，未來如果有希望走向臨床試驗，也大約需要十幾年的時間。

「我們會持續(xù)努力將相關成果推向臨床試驗和臨床應用，希望能夠建立全球首個能夠有效阻斷帕金森病進展的創(chuàng)新性治療手段。」（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：islay）

題圖來源：論文截圖、復旦華山醫(yī)院

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